XRCC1基因的缺失会促进胃癌中由cGAS/STING介导的先天免疫信号通路

《Molecular Medicine》：Loss of XRCC1 promotes cGAS/STING mediated innate immune signaling in gastric cancer

XRCC1缺失通过激活cGAS/STING通路增强胃癌细胞PD-L1表达，ATM抑制剂可协同免疫检查点阻断治疗。

　　

摘要

背景

胃癌（GC）最显著的特征之一是存在DNA修复缺陷，这会进一步促进癌症的发生。X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）是高效修复DNA单链断裂（SSBs）以维持基因组稳定性的关键分子支架。然而，仍需进一步研究以揭示XRCC1在胃癌中的先天免疫信号传导和炎症中的作用。

方法

我们通过免疫荧光定位实验和测量细胞质提取物中的DNA来评估XRCC1缺失的情况。我们使用ON-TARGETplus? SMARTpool siRNAs敲低胃癌细胞系中的XRCC1，并在有无ATM抑制剂处理的情况下检测先天免疫信号传导和炎症。此外，我们通过RT-qPCR、RNA-Seq和免疫印迹分析研究了不同胃癌细胞系中I型干扰素基因的表达及其在cGAS-STING信号传导中的作用。我们还生成了条件性敲除XRCC1的小鼠，并通过RT-PCR和Western blot分析了胃组织提取物中的先天免疫信号传导情况。同时，通过免疫组化技术进行了DNA损伤和组织学分析。

结果

在本研究中，我们探讨了XRCC1通过cGAS/STING通路调节先天免疫信号传导轴的作用。研究发现，XRCC1缺失的胃癌细胞系和小鼠胃组织中cGAS/STING信号通路被激活。此外，ATM抑制剂能够增强XRCC1缺失胃癌细胞中由cGAS/STING介导的先天免疫信号传导及PD-L1的表达。

结论

本研究结果表明，XRCC1对于维持先天免疫稳态至关重要。此外，研究表明ATM抑制剂可能提供一种潜在的治疗策略，通过增强PD-L1的表达来提高XRCC1缺失或低表达胃癌患者中免疫检查点阻断（ICB）的治疗效果。

图形摘要