SOD1介导的肌萎缩侧索硬化症（ALS）中核质转运功能受损

《Molecular Neurodegeneration》：Impaired nucleocytoplasmic transport in SOD1-mediated ALS

核转运功能障碍是SOD1相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）的共同机制。该研究通过体外和体内模型，探讨突变SOD1对核转运功能的影响。结果表明，突变SOD1导致核导入/导出受阻，关键转运蛋白RanGAP1和XPO1在细胞质中异常聚集，FG-Nups核孔蛋白减少，且异常积累在小胶质细胞中。通过AAV递送减少突变SOD1成功恢复XPO1定位，证实突变SOD1是核转运异常的致病因素。该发现为ALS治疗提供了新靶点。

　　

摘要

背景

核质运输（NCT）的障碍已被证实是多种神经退行性疾病的共同致病机制，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）。尽管编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的基因突变约占家族性ALS病例的20%，但突变型SOD1的积累对NCT的影响仍不清楚。

方法

通过使用体外和体内模型、患者来源的成纤维细胞以及携带SOD1突变的ALS患者的尸检脊髓组织，我们研究了突变型SOD1对NCT动态、核形态以及运输受体和核孔成分的细胞定位的影响。

结果

突变型SOD1会破坏核内的物质转运过程，导致关键转运调节因子（如RanGAP1和exportin 1（XPO1）在细胞质中积累。此外，突变型SOD1还会降低核孔处FG-Nups的浓度，但不会改变核的圆形结构。在Iba1阳性的小胶质细胞中发现了NCT成分的异常积累，这表明这些成分在疾病发病机制中起着先前被忽视的非细胞自主性作用。重要的是，通过AAV载体在转基因小鼠中降低突变型SOD1的表达后，核内XPO1的定位得以恢复，进一步证实了突变型SOD1在NCT异常中的致病作用。最后，在患者来源的成纤维细胞和携带SOD1突变的ALS患者的尸检脊髓组织中也观察到了类似的NCT紊乱现象。

结论

我们的研究结果表明，NCT的紊乱是SOD1介导的ALS与其他家族性和散发性ALS之间的共同致病机制，这为将该途径作为治疗这种致命疾病的潜在策略提供了支持。