CDK12的泛癌多组学特征分析及越南天然产物的虚拟筛选以寻找新型抑制剂

《Molecular Diversity》：Pan-cancer multi-omics characterization of CDK12 and virtual screening of Vietnamese natural products for novel inhibitors

本研究通过全癌种多组学分析和越南草药化合物库筛选，发现CDK12在14种肿瘤中显著过表达，与肾癌、胶质瘤预后不良相关，卵巢癌突变频率最高。CDK12异常与肿瘤免疫逃逸相关，分子模拟显示越南草药中的2,3-二羟基鸡纳树皮苷等成分对野型和耐药突变体CDK12具有高亲和力稳定结合。

　　

摘要

周期依赖性激酶12（CDK12）是细胞周期相关转录程序的关键调节因子，近年来作为肿瘤发生的驱动因素以及在多种恶性肿瘤中的治疗靶点而受到越来越多的关注。在这项研究中，我们结合了全癌症多组学分析和对越南药用植物化合物库的计算筛选，以识别能够同时抑制野生型CDK12及其耐药性C1039F变异体的候选抑制剂。通过对TCGA和GTEx数据集进行的转录组学和蛋白质组学分析，发现14种肿瘤类型中的CDK12表达水平显著高于相应正常组织。总体生存率比较进一步表明，CDK12表达升高在不同类型的肾癌和胶质瘤中预示着较差的预后结果；而基因组分析显示卵巢癌是CDK12突变频率最高的恶性肿瘤。免疫解卷积分析表明，CDK12表达与内皮细胞和自然杀伤T细胞的浸润之间存在强烈关联，这提示CDK12失调可能与肿瘤免疫逃逸有关。为了补充多组学研究，我们还进行了分子对接、分子动力学模拟以及MM/PBSA自由能计算，以评估来自越南药用植物的天然化合物与这两种CDK12变异体的结合特性。几种植物化学物质，包括来自Phaseolus vulgaris的2,3-Diepicastasterone（结合能为-131.038 ± 23.572 kcal/mol），以及来自Eurycoma longifolia和Oryza sativa的化合物，表现出高度有利的结合亲和力和稳定的相互作用动力学，这些化合物成为开发CDK12抑制剂的有希望的候选分子。综上所述，我们的研究结果确立了CDK12作为癌症诊断、预后和免疫调节的可靠生物标志物，并强调了基于天然产物的化合物作为下一代CDK12抑制剂的前景，这些抑制剂能够同时针对野生型和耐药性变异体，有望与新兴的免疫肿瘤学策略形成协同作用。

图形摘要