多模态机器学习与分子建模揭示了结构多样的结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酶B抑制剂

《Molecular Diversity》：Multi-modal machine learning and molecular modelling reveal structurally diverse inhibitors of Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase B

整合计算方法用于结核分枝杆菌蛋白磷酸酶B（PtpB）的小分子抑制剂研究，构建了基于CDK、PubChem等指纹的QSAR模型，结合SHAP分析揭示关键结构特征（如硫醚、羧酸基团），分子对接与模拟验证化合物CHEMBL4635765在PtpB口袋的高稳定性，网络分析显示PTPN1、NFKB1等免疫相关基因的潜在调控作用。

　　

摘要

蛋白酪氨酸磷酸酶B（PtpB）是一种由结核分枝杆菌（Mtb）分泌的与毒力相关的磷酸酪氨酸磷酸酶，已知它通过去磷酸化关键蛋白质来破坏宿主的免疫信号传导。针对PtpB是发现抗结核药物的合理策略。本研究提出了一个综合计算框架，用于识别和评估Mtb PtpB的小分子抑制剂。使用四种分子特征类型（CDK、PubChem、MACCS和AtomPairs2DCount）构建了QSAR模型，作为预测pIC₅₀值的回归模型。评估了多种机器学习算法，并通过R²、RMSE、交叉验证和Y随机化来评估模型性能。对表现最佳的PubChem–SVR模型应用了SHAP分析以解释关键结构特征。排名靠前的化合物进行了分子对接，并随后进行了250纳秒的分子动力学（MD）模拟以检测结合稳定性。模拟后分析使用了MM-GBSA和PCA方法。通过将预测的化合物靶点与Mtb相关的宿主基因进行比较来评估基因水平的相互作用。在各种描述符中，PubChem-RF模型表现最佳。SHAP分析表明，PubchemFP417（炔烃）、PubchemFP462（羧酸）、PubchemFP143（五元环）和PubchemFP34（含硫片段）是主要贡献因素。CHEMBL4635765在PTP口袋内表现出强烈且稳定的结合能力，而异噁唑羧酸虽然保持了关键相互作用，但稳定性较低。网络分析揭示了四个共同靶点（APP、HDAC8、CACNA1B、pvdQ），以及化合物与免疫相关基因（包括PTPN1和NFKB1）的特异性联系。这项综合计算研究结合了机器学习、结构建模和网络药理学，为PtpB的抑制机制提供了见解，并为未来的抗结核研究确定了有前景的化学骨架。由于该分析完全是基于计算得到的，因此需要实验验证来确认预测的活性。

蛋白酪氨酸磷酸酶B（PtpB）是一种由结核分枝杆菌（Mtb）分泌的与毒力相关的磷酸酪氨酸磷酸酶，它通过去磷酸化关键蛋白质来破坏宿主的免疫信号传导。针对PtpB是发现抗结核药物的合理策略。本研究提出了一个综合计算框架，用于识别和评估Mtb PtpB的小分子抑制剂。使用四种分子特征类型（CDK、PubChem、MACCS和AtomPairs2DCount）构建了QSAR模型，作为预测pIC₅₀值的回归模型。评估了多种机器学习算法，并通过R²、RMSE、交叉验证和Y随机化来评估模型性能。对表现最佳的PubChem–SVR模型应用了SHAP分析以解释关键结构特征。排名靠前的化合物进行了分子对接，并随后进行了250纳秒的分子动力学（MD）模拟以检测结合稳定性。模拟后分析使用了MM-GBSA和PCA方法。通过将预测的化合物靶点与Mtb相关的宿主基因进行比较来评估基因水平的相互作用。在各种描述符中，PubChem-RF模型表现最佳。SHAP分析表明，PubchemFP417（炔烃）、PubchemFP462（羧酸）、PubchemFP143（五元环）和PubchemFP34（含硫片段）是主要贡献因素。CHEMBL4635765在PTP口袋内表现出强烈且稳定的结合能力，而异噁唑羧酸虽然保持了关键相互作用，但稳定性较低。网络分析揭示了四个共同靶点（APP、HDAC8、CACNA1B、pvdQ），以及化合物与免疫相关基因（包括PTPN1和NFKB1）的特异性联系。这项综合计算研究结合了机器学习、结构建模和网络药理学，为PtpB的抑制机制提供了见解，并为未来的抗结核研究确定了有前景的化学骨架。由于该分析完全是基于计算得到的，因此需要实验验证来确认预测的活性。