LAG3通过效应CD4+ T细胞在早期多房棘球蚴感染小鼠中抑制抗寄生虫反应

《Parasites & Vectors》：LAG3 constrains anti-parasitic response by effector CD4+ T-cell in early Echinococcus multilocularis-infected mice

Lag3调控CD4+ T细胞免疫在包虫早期感染中起关键作用，其敲除增强细胞因子（IFN-γ、IL-4、IL-10）分泌，抑制寄生虫生长但加剧肝纤维化，提示时间特异性干预的重要性。

　　

摘要

背景

在慢性寄生虫感染期间，免疫检查点分子（如淋巴细胞活化基因-3（LAG3）在调节宿主-病原体相互作用中起着关键作用；然而，它们在感染早期的功能仍不明确。我们使用感染了多房棘球绦虫（Echinococcus multilocularis，一种导致肺泡棘球蚴病（AE）的致命蠕虫）的小鼠模型，阐明了LAG3在感染早期CD4⁺ T细胞免疫中的阶段特异性调控功能。

方法

使用感染了Echinococcus multilocularis的小鼠作为实验模型。通过流式细胞术分析了CD4⁺ T细胞亚群上的LAG3表达以及细胞内细胞因子的产生情况。进一步利用LAG3敲除小鼠和过继T细胞转移模型研究了CD4⁺ T细胞的体内功能作用。感染的野生型小鼠接受了LAG3阻断抗体治疗，通过测量囊尾蚴的重量来评估寄生虫负担。使用苏木精和伊红以及Masson三色染色法评估肝脏病理变化。

结果

我们发现，在Echinococcus multilocularis感染的早期阶段，LAG3主要表达在肝脏效应CD4⁺ T（CD4⁺ Teff）细胞上，尤其是CD69⁺亚群。功能分析显示，在感染后2周和4周时，表达LAG3的CD4⁺CD44⁺ T细胞分泌了较高水平的白细胞介素-4（IL-4）和IL-10。LAG3缺乏进一步增强了初始感染阶段脾脏CD4⁺ T细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）、IL-4和IL-10，这可能有助于解释LAG3敲除小鼠肝脏中观察到的E. multilocularis生长和发育的轻微抑制。在早期E. multilocularis感染的过继转移模型中，LAG3^?/?CD4⁺ T细胞更倾向于分化为CD4⁺效应T（Teff）细胞，并在受体小鼠的肝脏和脾脏中产生了更高水平的IFN-γ和IL-10。最后，早期给予抗LAG3单克隆抗体（mAb）减少了囊尾蚴负担——尽管这种变化没有统计学意义——但同时加剧了肝脏炎症和纤维化。

结论

我们的研究揭示了LAG3在E. multilocularis感染早期作为免疫检查点的一个先前未被认识到的作用，强调了其在限制抗寄生虫CD4⁺ T细胞反应中的作用。因此，虽然适时阻断LAG3可能代表了一种治疗肺泡棘球蚴病的潜在策略，但我们的数据强调了阶段特异性干预在平衡寄生虫清除与控制纤维化和组织损伤方面的关键重要性。

图形摘要