SREBP1激活的脂质代谢过程会促进铁死亡（ferroptosis），并加速透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma）的进展

《Science China-Life Sciences》：SREBP1-activated lipid metabolism drives ferroptosis and progression of clear cell renal cell carcinoma

本研究揭示SREBP1通过抑制ACSL4和激活FASN调控PUFAs/MUFAs比例，形成正反馈环路抑制铁死亡，促进透明细胞肾癌（ccRCC）进展。临床数据显示低ACSL4表达与肿瘤晚期及预后不良相关，靶向SREBP1-ACSL4-FASN轴为ccRCC治疗提供新策略。

　　

摘要

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）表现出异常的脂质合成机制，但这种代谢重编程如何影响铁死亡（一种由脂质过氧化驱动的受调控的细胞死亡形式）目前仍不清楚。本研究证明，关键的脂质转录因子SREBP1通过抑制铁死亡来促进ccRCC的进展。利用SREBP1敲低细胞模型，我们发现SREBP1的缺失会增强与铁死亡相关的通路并提高铁死亡的敏感性，这表现为线粒体活性氧（ROS）水平升高、铁池不稳定、PE-OOH水平增加以及线粒体的特征性改变。从机制上看，SREBP1在转录水平上抑制促铁死亡基因ACSL4，同时激活脂质合成基因FASN。 rescue实验表明，单独调节ACSL4或FASN只能部分逆转SREBP1缺失所诱导的铁死亡表型，而同时调节这两个基因则能完全恢复细胞的铁死亡抵抗能力。代谢组学分析显示，ACSL4和FASN共同调控细胞内的多不饱和脂肪酸（PUFAs）与单不饱和脂肪酸（MUFAs）的比例，这一比例又反过来影响SREBP1的核转运，从而形成一个自我强化的正反馈循环。临床研究表明，ACSL4表达水平低与肿瘤晚期和患者预后不良相关。在体内环境中，SREBP1通过ACSL4/FASN轴抑制铁死亡来促进肿瘤生长。综上所述，我们的发现表明SREBP1通过双重机制驱动ccRCC的恶性进展：抑制ACSL4并激活FASN，从而改变PUFAs与MUFAs的比例，并建立一个维持铁死亡抑制的正反馈循环。ACSL4可能是一个有前景的预后生物标志物，针对SREBP1-ACSL4/FASN轴进行干预为ccRCC的治疗提供了有希望的策略。