IL-8阳性的癌相关成纤维细胞促进乳腺癌进展并帮助肿瘤逃避免疫系统：来自全基因组关联研究（GWAS）和单细胞转录组学的发现

《BMC Cancer》：IL-8 positive cancer-associated fibroblasts drive breast cancer progression and immune evasion: insights from GWAS and single-cell transcriptomics

IL-8阳性成纤维细胞通过促进肿瘤增殖、转移及免疫逃逸驱动乳腺癌进展，Mendelian随机化及单细胞测序揭示其与化疗敏感性及免疫治疗耐药性相关。

　　

摘要

背景

白细胞介素-8（IL-8）是肿瘤微环境（TME）中的关键炎症介质，癌相关纤维细胞（CAFs）通过分泌多种细胞因子推动乳腺癌的进展。本研究探讨了IL-8阳性CAFs在乳腺癌发病机制中的作用，并探索其背后的分子机制。

方法

我们利用全基因组关联研究（GWAS）数据进行了孟德尔随机化（MR）分析，以评估IL-8水平与乳腺癌风险之间的潜在因果关系。通过GSE228499数据集的单细胞RNA测序，识别出IL-8阳性CAFs的亚群。我们使用scPagwas算法将单细胞RNA测序数据与GWAS数据整合，以研究IL-8阳性CAFs与乳腺癌之间的关系。借助BayesPrism软件包，我们进行了贝叶斯反卷积分析，将患者分为高IL-8阳性CAFs组和低IL-8阳性CAFs组，以进行预后和治疗敏感性分析。此外，还使用CellChat软件包研究了细胞间的相互作用，并通过体外实验验证了IL-8阳性CAFs的促肿瘤效应。

结果

MR分析显示IL-8暴露与乳腺癌风险增加之间存在因果关系（OR = 1.251）。与IL-8阴性CAFs相比，IL-8阳性CAFs与乳腺癌的关联更为显著。生存分析表明，IL-8阳性CAFs含量较高的患者预后较差。此外，高IL-8阳性CAFs组的患者对大多数化疗药物敏感，但对免疫疗法具有显著的抗性，并能逃避免疫系统的攻击。值得注意的是，IL-8阳性CAFs与TME中的多种细胞之间存在显著的相互作用。IL-8阳性CAFs含量较高的患者表现出较高的基质细胞、免疫细胞评分以及ESTIMATE评分，同时肿瘤纯度评分较低。体外实验证实IL-8显著促进了肿瘤细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力。

结论

IL-8阳性CAFs是推动乳腺癌进展和免疫逃逸的关键细胞亚群，这突显了它们作为个性化治疗策略靶点的潜力。