《AAPS Open》：FDA’s implementation of knowledge-aided assessment and structured application for manufacturing assessment of non-sterile solid oral dosage form drug products
引言
知识辅助评估与结构化应用（KASA）是美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）主导的一项全FDA范围的倡议，于2021年2月在药品质量办公室（OPQ）内启动，用于简化新药申请（ANDA）的固体口服制剂（SODF）药品。KASA平台是一个旨在帮助FDA评估员进行药品申请质量评估的系统。它通过整合结构化数据、全生命周期知识管理和先进的数据分析工具来改进监管评估。
对KASA平台的需求源于OPQ面临的内外部挑战。外部挑战包括提交量不断增加以及在用户付费项目下对审评过程效率的更高期望。内部挑战则源于传统基于叙述的提交中非结构化数据的广泛使用，这阻碍了数据分析和处理，限制了效率提升。在没有KASA的情况下，质量评估过程依赖于自由叙述、非指导性的风险评估、非结构化文本和申请评估总结，这降低了评估和决策的效率和一致性，同时也使全生命周期知识管理复杂化。
FDA已启动多个内部和外部项目来简化和统一药品质量信息提交、审评及全生命周期知识管理。这些倡议包括但不限于ICH M4Q(R2)质量通用技术文件指南、ICH Q12生命周期管理、知识辅助评估与结构化应用（KASA）、质量监督仪表板（QSD）以及用于CMC数据元素提交和数据交换标准的药品质量/化学、制造与控制（PQ/CMC）。其中，KASA已成功实施，并作为OPQ对非无菌SODF ANDAs的常规审评平台，涵盖原料药、制剂、生产和生物药剂学等多个质量学科的评估。
药品生产评估办公室（OPMA）是CDER下属OPQ的一部分，其使命是确保质量药品在产品生命周期内持续生产。它为CDER监管产品提供拟议商业化规模的生产工艺和设施评估。KASA生产部分的首个原型于2019年为OPMA办公室针对非无菌SODF ANDAs在内部开发。经过多个版本的改进，在2019-2020年期间进行了试点测试。2021年，FDA将非无菌SODF ANDAs的KASA生产部分迁移至云端，数据存储于符合《联邦信息安全管理法案》（FISMA）高安全环境要求的FDA服务器中。KASA生产部分于2021年2月正式启动，用于非无菌SODF ANDAs的常规评估。
当前实施情况
作为结构化申请评估工具的特点
KASA是一个结构化申请评估工具，组织成层次化的模块和子模块。结构化描述符在KASA中被广泛使用，以简洁地记录所需信息并最大限度地减少冗长的叙述细节。提交信息和评估信息随后都被组织成结构化数据，用于进一步的数据管理，包括但不限于数据存储和跟踪、数据分析和数据可视化。
模块与子模块
KASA与当前的综合质量评估（IQA）实践保持一致。对于典型的SODF ANDA，OPQ内部的多学科评估团队根据各OPQ子办公室的专业知识，在多个质量学科（如原料药、制剂、生物药剂学和制剂生产）间协作。对于原始或补充申请的新药申请（NDA）、ANDA或生物制品许可申请（BLA）的CMC信息评估，也遵循类似的方法。对于ANDA，每个质量学科在KASA平台内都有独立的评估模板。
OPMA在KASA中针对非无菌SODF ANDAs的生产部分结构遵循自上而下的层级，由模块和子模块组成。共包含七个主要模块：概述、设施评估、生产风险评估、单元操作、微生物评估、其他考量和评估总结。其中概述、设施评估、生产风险评估和单元操作模块包含额外的子模块。每个模块和子模块用于记录和评估ANDA提交的特定部分。
概述模块
概述模块由两个子模块组成。概述子模块捕获基本信息，如ANDA编号、原料药名称、规格、制剂以及各设施及其相应职责的列表。咨询子模块记录与其它学科的咨询情况（如适用）。
设施评估模块
设施评估模块根据每个设施的商业责任分为四个子模块：制剂生产商、原料药生产商、商业测试和初级包装。原料药中间体生产商与原料药生产商归为一组，而制剂中间体生产商则与制剂生产商归类。设施根据档案类别代码自动排序到这些子模块中，这些代码基于评估员对设施职责的筛选。
对于归入子模块的每个设施，预加载的信息包括来自提交的通用细节，以及用于检索实时设施状态数据的多个链接，因为每个设施的状态可能因FDA不同中心的活动而变化。这些数据包括供应链信息、设施合规状态、计划和进行中的检查、召回、合规警报、合作机构检查以及内部跨中心意见。
在通过KASA子模块页面审查信息后，评估员通过在下拉菜单中选择结构化描述符进行初始风险评估。系统随后基于下拉菜单选择（涵盖设施历史和提交信息）自动计算初始风险评分。基于设施职责、初始风险评估以及自动计算的风险评分，评估员为该设施提供初步建议，例如是否需要批准前检查（PAI）或远程监管评估（RRA）。KASA平台随后根据此建议自动插入必要的文档部分。所有评估周期中的信息请求和回复都记录在KASA中。评估员可以查看信息请求和回复的所有历史数据，然后基于整体评估对每个设施做出最终建议。如果确定不需要PAI或RRA，则根据现有的检查历史和其他可用设施信息，对设施做出批准或暂缓的建议。
生产风险评估模块
生产风险评估模块包括五个子模块，涵盖制剂设计、原料药属性、批处方、生产工艺和初始风险评估。这五个子模块共同协作，通过解决生产工艺和设施的关键方面，全面桥接制剂生产的风险和风险缓解策略。
单元操作模块
单元操作模块下的子模块经过定制，以便对每个独立的ANDA中的特定单元操作进行彻底评估。该子模块包括对单个单元操作的中间过程控制（IPC）、工艺参数、开发数据和放大进行评估。单元操作将根据在上述“生产风险评估模块”中初始风险评估子模块选择的单元操作自动生成。所选单元操作的子模块以相应单元操作命名，并按单元操作初始风险评估的顺序组织。
微生物评估模块
非无菌SODF制剂的微生物学评估遵循高效、基于风险的方法。评估深度由上述“生产风险评估模块”中初始风险评估子模块获得的风险评分指导。评估员使用智能模板，其中基于内部评估实践构建了决策树功能，以执行与制剂风险相称的结构化评估。
其他考量模块
在此模块中，评估员记录和评估可能未在评估单个单元操作模块时完全涵盖的整体方面，提供了一个从另一角度考虑其对整个单元操作链影响的机会。一些示例可能包括批产量和物料平衡、暂存时间以及任何已执行的批记录或主批记录问题等。
评估总结模块
此模块用于记录评估建议、学科执行摘要、上一审评周期的关键问题及解决方案，以及对任何未决问题的简要描述。此外，所有先前模块中每个单元操作的更新风险（包括任何残留风险及相关理由）会自动填充到此模块中，使评估员能够全面了解提交中提出的总体风险缓解策略。
结构化描述符
在KASA模块和子模块中，结构化描述符被广泛用于记录来自药品申请提交的信息。展示了润滑单元操作中结构化描述符的示例。单元操作信息使用结构化描述符进行系统组织，按单元操作类型（如润滑）和设备类型（如扩散混合器）对数据进行分类。拟议的工艺参数、中间过程控制（IPC）、抽样计划和接受标准均以结构化数据形式详细说明，并附有相关评论和指向申请中源信息的链接。
为了简化并消除传统评估实践中使用的叙述风格，KASA平台现在要求评估员在适用的情况下，通过下拉选项使用来自结构化描述符的受控词汇输入关键信息。例如，特定的单元操作可能有预定义的IPC和工艺参数可用。这种方法确保在记录关键信息时术语一致且粒度标准化，有助于统一评估。预计未来通过与PQ/CMC等连接倡议，提交信息中捕获的大部分描述符有可能被预加载。
为确保评估的全面性和完整性，KASA平台上的评估已经过验证，以确认模块、子模块和所需结构描述符内信息的完整性。这种方法有助于在不同评估员之间保持评估实践中术语、内容和粒度的一致性，并增强透明度和沟通。
作为知识辅助评估的关键特点
当前用于非无菌SODF ANDAs的KASA平台生产部分包含众多知识辅助功能。以下部分我们提供了一些关键功能的详细描述，例如：（1）下拉菜单，用于协助评估员进行评估；（2）内置决策树，用于指导评估过程并生成信息请求（IR）的模板语言；（3）指向多个数据库的链接；（4）集成的生产工艺和设施初始风险模型；以及（5）自动验证。
风险模型讨论
设施初始风险评估模型
对于设施风险模型，实施风险评分系统以反映每个设施的职责以及相关的风险类别和因素。一个典型的商业化制剂生产设施，由于其运营比物理化学测试实验室更为复杂，会使用更广泛的因素进行评估。这些因素可能包括工艺经验、质量监督、质量缺陷信号、数据完整性担忧以及其他潜在风险因素。
工艺经验指设施从检查中获得的制造类型的经验。该因素包括设施是否从事类似的单元操作，或是否转向更复杂或新颖的工艺。没有先前检查历史或经历重大工艺变更的设施可能具有更高的风险，需要额外审查。
质量监督考虑设施的合规历史，包括设施是否收到FDA 483表观察项，相关483观察项是否可能影响拟议制剂的生产，以及对相关483观察项的回复和纠正与预防措施（CAPA）是否充分。
质量缺陷信号指来自设施的近期现场警报报告（FAR）或产品召回。该因素评估这些信号与拟议制剂的相关性，以及是否已实施足够的CAPA来充分解决来自FAR或召回的风险。
数据完整性担忧涉及评估与设施相关的数据的准确性、完整性和一致性。数据完整性是cGMP的一个关键方面。
其他潜在风险因素可能包括独特的风险，例如恢复运营的设施、具有特殊环境问题的设施，或涉及特别复杂工艺步骤的设施。具有潜在交叉污染风险的设施也在风险评估模型中予以考虑。
基于为这些因素内部开发的矩阵，评估发生概率、严重性和可检测性，从而计算设施的总体风险评分。
设施风险控制
我们展示了使用风险模型评估设施初始风险的策略。说明了设施知识辅助评估的通用策略。评估员使用广泛的因素评估拟议设施执行待审申请中拟议生产工艺的能力，这些因素包括先前在各种剂型方面的经验和能力、cGMP合规历史（例如，检查分类、483观察项、CAPA、缺陷信号、数据完整性）以及对先前批准药品的控制策略。
对于某些设施，可能需要批准前检查（PAI）来解决机构现有信息中的知识缺口。检查服务于多个目标：确认设施为商业化生产做好准备、确保符合申请要求、进行数据完整性审计以及验证设施对药品开发质量的承诺。
FDA也使用其他工具来缓解设施风险。与外国监管机构的互认协议（MRA）允许评估员利用其他国际监管机构的检查数据/报告来降低风险。此外，远程监管评估（RRA）使FDA能够在适当时远程评估生产FDA监管产品的机构的合规性和整体设施准备情况。
FDA可能利用批准后检查（PoAI）来缓解与设施相关的申请批准后的残留风险。对于具有残留设施风险但无申请特定问题的设施，可能会推迟到常规监督检查。
单元操作的制造初始风险评估
单元操作的初始制造风险评分由来自产品、工艺和设施的因素决定。由于制造供应链的复杂性、药品规格的多样性以及药品生产中涉及的众多单元操作，在模型中纳入灵活性以应对这些变量至关重要。为确保考虑所有相关因素，同时避免不必要地枚举药品生产线上的每一种可能组合，制造风险模型的开发基于：（1）基于制造策略的通用问题；（2）每个单元操作的特定问题。
在初始制造风险评估开始时，创建一个变量来代表设施、原料药、规格和药物成分释放机制的场景。根据复杂程度，可能需要单个或多个变量来代表制造过程。为每个变量计算一个通用风险评分。
一旦变量设定且通用风险评分计算完毕，应为每个场景选择所有相关单元操作。评估员会看到一系列与每个单元操作相关的具体问题。这些问题的答案用于计算每个选定单元操作中影响制剂每个关键质量属性（CQA）的初始制造风险评分，采用失效模式与影响分析（FMEA）方法。风险评分根据场景的严重性、发生率和可检测性以及每个单元操作的具体因素确定。对于每个单元操作，可能会计算多个CQA风险。单元操作的总体初始制造风险评分使用所有CQA风险评分确定。
展示了功能性喷雾包衣操作对制剂CQA——溶出度的潜在影响的制造初始风险评分计算。各种因素，例如包衣类型、原料药属性以及与制造放大或设施相关的信息，都有助于计算药品溶出度CQA的风险。功能性喷雾包衣的溶出风险评分由给定场景的通用风险和喷雾包衣特定风险共同决定。
制造风险控制
当前SODF制造KASA部分符合ICH Q9质量风险管理的原则。利用与制剂设计、开发、工艺和设施相关的药品申请信息，KASA的内嵌算法生成如上节所述的初始制造风险评分。
一旦为单元操作生成初始总体制造风险评分，该评分将决定评估员评估不同单元操作所需的工作量水平。对于被认为具有中或高风险的单元操作，将为评估员加载完整的评估子模块，以进行大量工作的评估。对于被认为具有低风险的单元操作，将建议评估员使用有限工作量的简化单元操作子模块进行评估。
在典型的单元操作完整评估子模块中，评估员将评估在生产初始风险评估中识别的风险是否已缓解至可接受水平。评估将涉及桥接申请人从开发研究以及展示或执行批次数据中提供的所有必要信息，以支持最终的商业化生产方案以及每个单元操作的相应风险缓解策略。
单元操作中的商业化生产条件子小节涵盖设备类型、拟议IPC和关键工艺参数（CPP）等细节。设计与开发子小节涉及特殊考量、工艺开发和放大方案。KASA将基于已建立的知识和正在审查的特定单元操作，自动向评估员呈现常见策略。评估员评估拟议的工艺和控制策略是否适合其预期目的并可放大。
KASA以易于访问和阅读的格式提供信息，使评估员能够轻松记录和评估申请人提出的风险管理策略，以确认单元操作得到充分控制且风险得到有效缓解。风险评分将被更新，并基于考虑所有相关因素以确保全面风险控制的整体评估，得出每个单元操作的最终制造风险。残留风险可能在审评周期之外进行控制，并纳入KASA平台的全生命周期管理考量部分。这些任务可能包括履行上市后变更协议、应对放大挑战、考虑工艺验证、管理关键既定条件的变更、监督新颖或复杂的单元操作或控制策略、处理设施实施问题以及回应批准后检查建议。
结论
在本文中，我们向行业清晰地展示了KASA制造部分如何在OPMA内实施，并深入描述了用于非无菌SODF药品的KASA制造部分。我们总结了KASA作为结构化申请的关键特点，突出了其协助评估员进行ANDA评估的知识辅助工具。我们还描述了应用于设施和制造工艺的定量风险模型，以确保有效和一致的初始风险评估，并讨论了支持风险控制策略评估的基于知识的下拉菜单。此外，我们提出了案例研究，以展示在KASA界面内如何进行风险评估和控制策略。
用于非无菌SODF药品的KASA制造部分的实施体现了原始KASA白皮书中概述的三大支柱原则。它通过预定义的规则、算法和结构化框架支持风险评估，系统地识别和评估产品和工艺风险。它通过整合产品设计、工艺理解和质量标准来促进风险评估，以确定控制策略的充分性。最后，它通过将评估结果与工艺设计、设施能力评估以及检查或批准前活动联系起来，改善风险控制，确保有效管理残留风险。KASA制造部分一直是OPMA评估员促进风险评估以及工艺和设施评估的重要工具。KASA制造部分的实施使OPMA评估员能够为药品制造工艺和设施建立一个高效、一致、基于科学和风险的评估框架。这一成就推进了FDA现代化监管产品评估框架的优先事项。自2021年2月KASA平台针对SODF ANDAs实施常规评估以来，OPMA评估员已成功使用KASA完成了超过1，130份原始ANDA申请的第一个审评周期，证明了其实际可靠性以及在OPQ监管评估中实施的成功。
预计未来KASA新版本的发布旨在将KASA应用扩展到其他剂型，例如液体制剂，并将包括多组分药品，例如复方药品。KASA也将适用于NDA和BLA的评估。通过整合CDER内部的其他倡议和创新，如PQ/CMC、ICH Q4M (R2)、ICH Q12、QSD等，KASA将增强CDER管理日益增长和复杂的监管提交、审评过程和全生命周期管理的能力。总体而言，KASA和OPQ正在进行的其他创新工作将确保一致性，并与制药行业和监管机构不断发展的格局保持一致，这些机构正越来越多地应用数字工具，朝着数字化转型和创新的方向迈进。
