《AAPS Open》：Review of in-use stability: current practices, emerging requirements, expectations, challenges and trends
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本文系统梳理了药物使用中稳定性研究的关键环节，旨在为药物研发提供统一、高效的评估框架。针对全球监管指南的缺失与实践的多样性，文章围绕研究设计、分析方法、样本选择与处理等核心议题，整合了行业圆桌会议与专题研讨的前沿洞见。通过强调风险导向策略与跨部门协作，为优化（DP）质量与（CMC）开发流程、满足（ICH Q1A(R2)）等法规要求提供了清晰指引，以促进产品在全球临床环境中的安全与有效使用。
药物从生产到最终注入患者体内，其品质的维持是确保疗效与安全性的基石。使用中稳定性研究正是模拟这一过程，评估药物在配制、稀释、储存及通过特定系统（如静脉输液袋、注射器、管路）给药期间可能面临的风险。然而，全球范围内关于此类研究的监管指南尚不明确，导致了行业实践的多样性与挑战。美国药学会（AAPS）稳定性社群为此组织了专题讨论，本文基于此，旨在梳理最佳实践，统一方法，以促进与监管机构的沟通并保障产品质量。
监管指南
尽管国际协调会议（ICH）Q8（R2）、Q1A(R2)以及美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等机构发布的相关指南为稳定性测试提供了总体原则，但它们对使用中研究的具体设计（如批次数、方法、时间点）缺乏详尽规定。ICH Q1A(R2)目前正在修订中，预计将纳入更详细的使用中稳定性指南。在实践中，针对特定产品的设计细节，往往需在临床开发与审评过程中，从监管机构获得个案反馈，但这可能因地区或审评员而异。
研究范围与时机
使用中研究是产品开发的重要组成部分，其范围与设计需考虑开发阶段。在早期临床阶段（如1期），研究可基于平台知识或既往经验，并可将静态保持时间与输注时间合并为单一的最差情况保持时间进行评估，以确保产品在受控临床环境中的稳定性。随着开发推进至商业化阶段，研究范围需扩大，以支持更广泛的全球使用场景，并满足多样化的监管与物流需求。临床科学团队的输入至关重要，以确保研究设计能平衡临床实际需求与药物的稳定性特征。
使用中稳定性研究设计
研究的主要目标是模拟临床给药条件，为产品标签提供关于配制、储存条件及使用期限的信息，并确认药物与给药系统组件（如容器、密封系统、注射器、输液袋、管路）的相容性。研究需评估产品在最大持续时间、温度、光照及物理应力等条件下，在准备、操作、储存和给药期间的质量变化。通过模拟真实条件，研究能有效识别潜在的降解、聚集、颗粒形成或效价损失等问题。
剂量范围与临床材料可用性
稳健的研究设计需具备灵活性，以支持不同的临床给药策略。仅采用最小化方法可能因数据不足而带来风险。设计时还需考虑全球各地临床中心可能使用的不同设备（如使用玻璃输液瓶而非塑料袋），以确保产品性能的一致性。临床与化学、制造和控制（CMC）开发团队能提供关于关键因素（如给药途径、稀释剂、容器材质、给药设备）的宝贵见解。
维持使用中样本浓度
对于过量灌装的输液袋，确定使用中样本浓度时，可采用两种方法：一是向空袋中填充至目标体积；二是预先估算并移除袋中的过量溶液。两种方法均旨在确保研究中的药物浓度能准确反映目标给药条件。
支持大容量给药的研究设计
研究设计需明确大容量药液的抽取与给药方法，例如使用多个小瓶合并或专用大容量容器。这需要与临床团队密切合作，确保方案与真实世界的操作能力相匹配。
分析方法与质量标准
使用中稳定性的分析测试
研究评估的参数通常始于药品（DP）批次放行检测项目，这些是确认产品质量的基础测试。随后，通过风险评估过程对研究设计进行细化，重点关注在使用条件下最关键的品质属性。稳定性指示方法（如效价、纯度测定）尤为重要。
评估使用中稳定性的质量标准
评估数据时，最常用的是稳定性质量标准。需建立一个风险导向的标准，用以判定产品关键质量属性在使用中储存期间的允许变化范围，同时需考虑方法本身的变异性。需注意，某些参数（如pH值或蛋白浓度）可能因稀释过程而超出典型的稳定性标准范围，但这不一定意味着产品质量或功效的损失。
分析方法的验证
方法验证的要求取决于开发阶段。早期临床阶段（如1/2期）可能较为灵活，而临近商业化阶段则需使用经验证的方法。使用中样本（如经过稀释）可能与原批次存在显著差异，可能影响传统放行检测方法的适用性。此时可能需要进行方法确认、小型验证或内部验证（即方法适用性评估）。若传统方法均不适用，可考虑使用替代检测方法。任何从检测组合中移除标准测试的决定都需谨慎评估风险，并建议尽早与监管机构沟通。
使用中稳定性数据的评估
通常将各个使用中时间点的数据与初始时间点（t = 0）的基线值进行比较，以评估产品属性随时间的变化。
微生物保持研究作为使用中稳定性的一部分
是否包含微生物保持研究取决于多种因素。对于上市许可申请，任何超过4小时的保持时间通常都需进行研究。对于临床申请，若产品在冷藏条件下保持超过24小时或在室温下超过4小时，则需进行。此外，未添加防腐剂的多剂量制剂因其多次取用的特性，更易受微生物污染，因此必须进行微生物保持研究。
研究时机与样本选择
使用中稳定性研究所需的批次数
指南建议使用两个批次进行研究：一个近期生产的批次，另一个是接近其有效期（例如在效期末端25%范围内）的批次。在某些情况下，对老化批次的研究可推迟至作为上市后承诺完成。
使用中研究作为长期稳定性研究的一部分
使用中研究可与长期稳定性研究整合或独立进行。整合研究（例如将复溶小瓶的保持时间研究纳入长期稳定性方案）有助于在资源有限时提高效率。
进行使用中稳定性研究的频率
研究通常在3期和/或商业化前使用经验证的方法重复进行。此外，若处方、给药过程或方法发生重大变更，通常也需要重复研究。
处理复杂剂型或容器密封系统
由于药物递送中涉及的剂型与容器密封系统组合繁多，研究可能极为复杂。可采用实验设计、括号法或矩阵法等策略，选取关键的代表性配置进行评估，或聚焦于最可能失败的“最差情况”配置，从而在保证评估全面性的同时简化研究。
样本处理与暴露
模拟使用中条件需基于风险评估和产品特定知识进行周密设计。例如，对光或温度敏感的产品需进行针对性评估。运输影响可通过搅动研究模拟机械应力，或通过实际供应链运输来真实捕获环境变化，两种方法均能为产品在预期使用条件下的表现提供重要见解。
结论
建立一个清晰的使用中稳定性评估框架，将有助于优化研究设计、提高执行效率并缩短开发时间。通过应用一致的质量标准并与监管期望保持一致，该框架将有力支持产品的开发与批准，最终确保从生产到患者使用的全过程中，药品的质量与性能得到可靠保障。
