在基因检测结果尚不明确的时代进行乳腺癌手术：BRCA1/2致病变异以及意义不明确的变异患者群体的实际治疗结果

《BMC Cancer》：Breast cancer surgery in the era of genetic uncertainty: real-world outcomes in BRCA1/2 pathogenic variants and variants of uncertain significance

本研究纳入203例携带BRCA1/2变异或VUS的乳腺癌患者，比较致病性变异与VUS携带者的临床特征及手术决策。结果显示，致病性变异组更年轻（中位年龄42 vs 48岁），三阴性肿瘤比例更高（58% vs 21%），且双乳切除率显著更高（67% vs 12%, p<0.001）。多因素分析表明，致病性变异（OR 10.38, 95%CI 3.98-27.10）和年龄增长（OR 1.09/岁）是影响手术决策的关键因素。而VUS携带者的手术决策仅与年龄相关。该研究强调需优化遗传咨询和标准化流程以减少VUS携带者的过度治疗风险。

　　

摘要

背景

对BRCA1和BRCA2的种系检测已成为乳腺癌管理的重要组成部分，致病性变异对手术决策具有显著影响。然而，越来越多地检测到意义不明确的变异（VUS），这带来了重大的临床挑战，因为这些变异对癌症风险和治疗的影响仍不清楚。本研究旨在评估携带致病性BRCA1/2变异或VUS的乳腺癌患者的实际手术管理方式，特别关注最终进行双侧乳房切除术的决定因素。

方法

这项多中心回顾性研究包括了2017年至2025年间在土耳其三家医疗机构接受BRCA1/2种系检测的乳腺癌女性患者。根据美国医学遗传与基因组学学院（ACMG）的标准，识别并重新分类了携带致病性变异或VUS的患者。比较了致病性变异组和VUS组之间的临床病理特征和手术结果。最终的双侧乳房切除术定义为初次双侧乳房切除术或单侧乳房切除术后进行对侧乳房切除术。通过多变量逻辑回归分析来确定与最终双侧乳房切除术独立相关的因素，其中包括仅针对VUS携带者的单独探索性分析。

结果

共有203名BRCA检测结果异常的患者被纳入研究，其中107人为致病性变异携带者，96人为VUS携带者。携带致病性BRCA变异的患者在诊断时年龄显著更年轻，并且更常患有三阴性肿瘤。与VUS携带者相比，携带致病性BRCA变异的患者最终进行双侧乳房切除术的比例明显更高（67% vs 12%，p < 0.001）。在多变量分析中，致病性BRCA状态与最终双侧乳房切除术独立相关（调整后的OR值为10.38，95% CI 3.98–27.10；p < 0.001），而年龄的增加也与此独立相关。

在VUS携带者中，包括分子亚型、肿瘤大小、Ki-67指数、家族史或BRCA1与BRCA2 VUS在内的任何临床病理变量，在单变量分析中均与最终双侧乳房切除术无显著关联。在探索性多变量建模中，诊断时年龄较年轻是唯一与手术选择相关的独立因素（每年调整后的OR值为1.09，95% CI 1.01–1.17；p = 0.027）。

结论

虽然致病性BRCA1/2变异与乳腺癌患者中的双侧乳房切除术密切相关，但VUS携带者的手术决策在很大程度上独立于肿瘤生物学特性或遗传亚型，主要受年龄影响。这些发现突显了在BRCA VUS携带者管理中存在的显著异质性和潜在的过度治疗问题，强调了改进遗传咨询和标准化方法以减轻遗传不确定性对临床决策影响的必要性。