《AAPS PharmSciTech》：Topical 915–3985 MHz Microwave Sweep-Assisted Retention of Nanoemulsified α-Tocopherol for Dermatitis Treatment
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本推荐关注通过优化皮肤局部递送策略来治疗皮肤炎症的挑战。研究人员探讨了微波扫描技术（915–3985 MHz）对纳米乳化的α-生育酚皮肤转运行为的影响，并将其与纳米乳化的γ-生育三烯酚进行比较。研究结果显示，微波预处理可在皮肤表皮-真皮梯度上形成空腔，以皮肤渗透性为代价增强纳米乳α-生育酚的滞留；然而，相较于γ-生育三烯酚，α-生育酚由于更高的脂溶性及更低的负ζ电位，表现出更高的皮肤渗透性和更低的皮肤滞留性。这项研究强调了皮肤滞留行为同时受药物物理化学性质（如脂溶性和电荷）和主动增强技术（如微波扫描）调控的重要性，为设计更高效的皮炎局部治疗制剂提供了新的见解。
皮肤作为人体的第一道防线，其屏障功能虽强大，却也给药物的局部递送带来了巨大挑战。对于像特应性皮炎这类慢性、瘙痒、复发性炎症性皮肤疾病，传统治疗常依赖外用皮质类固醇。然而，长期使用此类药物可能导致皮肤变薄等不良反应，因此，开发更安全有效的局部给药系统成为研究热点。维生素E家族，特别是α-生育酚（α-tocopherol）和γ-生育三烯酚（γ-tocotrienol），因其抗氧化和抗炎特性，被视为有潜力的治疗选择。但是，它们如何高效地穿过皮肤屏障并停留在靶点部位发挥作用，是一个关键科学问题。
此前有研究显示，将维生素E纳米乳化（nanoemulsified）可以提高其皮肤递送效率。更有趣的是，微波（microwave）技术作为一种物理增强手段，已被证明能够通过影响皮肤角质层的脂质和蛋白质结构，暂时性地“打开”皮肤屏障，促进药物渗透。近期的一项研究表明，特定频段的微波扫描（microwave sweep， 915–3985 MHz）能有效增强纳米乳γ-生育三烯酚在皮肤表皮层的滞留，从而提升其对皮炎样炎症的治疗效果。既然α-生育酚比γ-生育三烯酚具有更高的脂溶性（lipophilicity），通常预期它更容易扩散进入并穿过皮肤。但一个随之而来的问题是：在微波扫描处理后，皮肤变得多孔，其通透性得到增强，此时，维生素E的皮肤转运行为还会受到其脂溶性差异的主导吗？微波扫描能否使皮肤对这两种维生素E的渗透性变得“一视同仁”？为了回答这些问题，一个研究团队在《AAPS PharmSciTech》期刊上发表了一项研究，系统探究了微波扫描对纳米乳α-生育酚皮肤转运行为的影响，并与纳米乳γ-生育三烯酚进行了对比。
为了开展这项研究，研究人员主要应用了几项关键技术方法。首先，他们制备并表征了以α-生育酚为油相的油包水型纳米乳，测定了其粒径、多分散指数（polydispersity index）、ζ电位（zeta potential）等理化性质。其次，研究核心采用了改进的Franz扩散池（Franz diffusion cell）系统，结合大鼠离体全层皮肤，评估了药物的渗透（permeation）和滞留（retention）行为。第三，他们引入了微波干预技术，使用矢量网络分析仪（vector network analyser）以特定参数（功率1 mW，强度0.14 mW/cm2，频率915–3985 MHz扫描）对皮肤进行预处理。第四，通过傅里叶变换红外光谱成像（Fourier transform infrared spectroscopy imaging， FTIR imaging）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）、拉曼光谱（Raman spectroscopy）、差示扫描量热法（differential scanning calorimetry， DSC）和扫描电子显微镜（scanning electron microscope， SEM）等多种分析手段，系统研究了微波处理对皮肤微观结构（包括脂质和蛋白质结构域）的影响。最后，研究建立了大鼠体内皮炎模型（使用4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-恶唑啉-5-酮oxazolone诱导），通过监测经皮水分流失（transepidermal water loss， TEWL）、皮肤厚度、抑制率（suppressive rate）以及皮肤组织病理学变化，综合评价了不同治疗方案的抗炎疗效。
研究结果通过一系列详实的数据得以呈现。
纳米乳α-生育酚的皮肤渗透与滞留
研究首先证实，纳米乳化显著提升了高粘度的α-生育酚的皮肤渗透和滞留。更重要的是，皮肤经915–3985 MHz微波扫描预处理后，α-生育酚的皮肤渗透程度降低，但皮肤滞留程度却显著增加。傅里叶变换红外光谱成像分析进一步显示，α-生育酚主要滞留在表皮层。微波扫描预处理增强了纳米乳α-生育酚的表皮滞留，其表皮与真皮的滞留比达到3.265。这表明，微波扫描主要影响了皮肤的上层结构，从而在增强表皮药物储库的同时，限制了其向真皮深层和系统循环的渗透，这对于需要表皮和真皮同时起效的皮炎治疗而言，意味着更持久的局部作用。
与纳米乳γ-生育三烯酚的对比
与先前研究的纳米乳γ-生育三烯酚相比，本研究发现纳米乳α-生育酚表现出更高的皮肤渗透性和更低的皮肤滞留性。这一差异被归因于α-生育酚更高的脂质特性和更低的负ζ电位幅度。更高的脂溶性使其纳米乳滴更容易扩散通过表皮的脂质双层；而更低的负电荷则减少了纳米乳滴与皮肤带负电的脂质之间的静电排斥，促进了药物与皮肤的近距离接触和跨膜转运。即使在引入了微波扫描、使皮肤微结构变得多孔的情况下，α-生育酚的皮肤渗透水平依然高于γ-生育三烯酚，这表明药物的物理化学属性（脂溶性和电荷）在很大程度上主导了其皮肤转运命运，而不仅仅是皮肤经处理后的结构变化。
微波扫描对皮肤结构的影响
通过ATR-FTIR、拉曼光谱和差示扫描量热法对皮肤进行分析，研究揭示微波扫描辐照降低了皮肤脂质和蛋白质结构域的相互作用强度。其作用机制涉及皮肤脂质和蛋白质中的羟基、氨基、烃基、羧基和氰基等基团，导致了脂质构象从反式（trans）向邻位交叉式（gauche）转变，以及正交堆积向六方链重排。这些变化最终导致皮肤（尤其是表皮）的流体化和孔隙化，形成沿表皮-真皮梯度的空腔（cavities）。扫描电子显微镜图像也证实，与单独使用纳米乳α-生育酚相比，经微波预处理后再应用该纳米乳的皮肤表面形成了更大的孔洞，这与其更高的渗透特性部分相关。
In Vivo治疗效果
在由oxazolone诱导的皮炎样炎症大鼠模型中，纳米乳α-生育酚的治疗能够增强皮肤抑制率、降低经皮水分流失，并在27天内使炎症恢复。当结合915–3985 MHz微波扫描预处理的联合方案时，皮肤恢复速度进一步加快，在20天内即可观察到明显的治疗效果，并且在治疗第17天就表现出降低的经皮水分流失和皮肤厚度，以及升高的抑制率。然而，参考经皮水分流失、皮肤厚度、抑制率、形态学和组织学等指标，无论是否联合微波干预，纳米乳α-生育酚的皮炎愈合能力似乎都低于先前报道的纳米乳γ-生育三烯酚。研究指出，高水平的纳米乳维生素E在皮肤中的滞留对于促进皮炎样炎症的恢复至关重要。微波扫描虽然能促进维生素E的皮肤滞留，但其最终的协同治疗效果同时取决于微波本身以及纳米乳α-生育酚（相较于γ-生育三烯酚）的特定物理化学性质。
结论与讨论
综上所述，本研究得出结论：纳米乳化增强了α-生育酚的皮肤渗透和滞留。使用915–3985 MHz微波扫描预处理皮肤，通过松弛皮肤脂质和蛋白质结构域、在表皮-真皮梯度上形成空腔，进一步增强了纳米乳α-生育酚的滞留，但这是以其皮肤渗透性降低为代价的。与纳米乳γ-生育三烯酚相比，无论是否有微波扫描干预，纳米乳α-生育酚始终表现出更高的皮肤渗透和更低的皮肤滞留特性。α-生育酚的高渗透性归因于纳米乳化结构的促进作用、更高的治疗剂脂质特性以及更低的纳米乳负ζ电位幅度，这共同导致了皮肤-纳米乳静电排斥力的降低。而更高的皮肤渗透能力，则转化为比γ-生育三烯酚更低的皮肤滞留和皮炎愈合能力。
这项研究的意义在于，它清晰地揭示了皮肤对维生素E的滞留行为同时依赖于被动因素（如治疗剂的化学性质和纳米制剂设计）和主动技术（如微波扫描）的应用。它为设计针对皮肤疾病的局部给药策略提供了一个重要的多维视角：不仅要考虑如何利用物理技术暂时改变皮肤屏障，还需要精细调控药物载体（如纳米乳）的物理化学性质（如粒径、电荷和脂溶性），以实现最佳的皮肤靶向（skin targeting）和滞留效果，从而最大化治疗效益、最小化系统副作用。研究采用的微波强度（0.14 mW/cm2）远低于对射频操作员（5 mW/cm2）和普通公众（1 mW/cm2）的建议暴露限值，为未来可能的临床转化提供了初步的安全性参考。最终，该研究强调了治疗剂的渗透、滞留和疗效可能是制剂物理状态的函数，未来需要系统性地阐明微波扫描与不同物理状态制剂联合应用的组合效应，以推动经皮给药领域的精准化发展。
