综述：通过实验设计（Design of Experiments, DOE）优化片剂配方并验证生产过程的质量保障

《AAPS PharmSciTech》：Quality by Design Integration of Design of Experiments for Tablet Formulation Optimization and Process Validation

质量源于设计（QbD）与实验设计（DoE）在口服片剂全生命周期中整合应用，涵盖从目标产品特性（TPP）转化到关键质量属性（CQA）的风险评估，以及筛选、混合、响应面实验设计的选择。DoE支持概率与机制设计空间定义，推动工艺放大与转移，并协调验证阶段与QbD原则的契合。重点探讨DoE与过程分析技术（PAT）、模型生命周期管理及数据驱动控制的整合挑战，提出包含概率设计空间和数字化验证的改进框架。

　　

摘要

“质量源于设计”（Quality by Design, QbD）和实验设计（Design of Experiments, DoE）已成为现代药品开发的核心要素，然而大多数指导文件和综述仍将配方开发、工艺优化和工艺验证视为相互独立的活动。本叙述性综述专门针对口服片剂产品，探讨了如何利用配方层面的实验设计（DoE）在整个片剂开发生命周期中系统地定义、优化和确认设计空间。所发表的案例研究按照从配方到验证的路径进行组织，首先将目标产品特性（Target Product Profile, TPP）转化为特定于片剂的品质特性（Quality Target Product Profiles, TPPs）和关键质量属性（Critical Quality Attributes），随后进行风险评估，并为配方和工艺研究选择合适的筛选方法、混合设计及响应面设计（Response Surface Designs）。后续章节重点介绍了实验设计结果如何支持概率性和机制性设计空间的定义、放大生产（Scale-up）和技术转移（Technology Transfer），以及如何使第1至第3阶段的工艺验证活动与QbD原则保持一致。特别关注了将实验设计与工艺分析技术（Process Analytical Technology, PAT）、模型生命周期管理（Model Lifecycle Management）和数据驱动的控制策略（Data-Driven Control Strategies）相结合所面临的挑战。本综述将这些要素整合成一个实用的框架，供片剂科学家和制造团队参考。我们概述了将实验设计纳入基于QbD的片剂开发中的方法，并指出了关键差距，包括基于概率的设计空间的应用有限以及数字化验证技术的不足。

图形摘要

“质量源于设计”（QbD）和实验设计（DoE）已成为现代药品开发的核心要素，然而大多数指导文件和综述仍将配方开发、工艺优化和工艺验证视为相互独立的活动。本叙述性综述专门针对口服片剂产品，探讨了如何利用配方层面的实验设计（DoE）在整个片剂开发生命周期中系统地定义、优化和确认设计空间。所发表的案例研究按照从配方到验证的路径进行组织，首先将目标产品特性（Target Product Profile, TPP）转化为特定于片剂的品质特性（Quality Target Product Profiles, TPPs）和关键质量属性（Critical Quality Attributes），随后进行风险评估，并为配方和工艺研究选择合适的筛选方法、混合设计及响应面设计（Response Surface Designs）。后续章节重点介绍了实验设计结果如何支持概率性和机制性设计空间的定义、放大生产（Scale-up）和技术转移（Technology Transfer），以及如何使第1至第3阶段的工艺验证活动与QbD原则保持一致。特别关注了将实验设计与工艺分析技术（Process Analytical Technology, PAT）、模型生命周期管理（Model Lifecycle Management）和数据驱动的控制策略（Data-Driven Control Strategies）相结合所面临的挑战。本综述将这些要素整合成一个实用的框架，供片剂科学家和制造团队参考。我们概述了将实验设计纳入基于QbD的片剂开发中的方法，并指出了关键差距，包括基于概率的设计空间的应用有限以及数字化验证技术的不足。

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