尼日利亚抗癌治疗中具有临床应用价值的药物基因组学变异：首次对代表性不足的尼日利亚人群进行全面的变异分析

《BMC Medical Genomics》：Clinically actionable pharmacogenomic variants for anticancer therapy in Nigeria: first comprehensive variant profiling in underrepresented Nigerian cohorts

精准医学背景下 Nigerian 群体药物基因组学特征研究，分析 CYP2D6、CYP3A5、DPYD、TPMT 等关键位点基因多态体频率及分布，揭示 CYP3A5*6/7 和 DPYD rs115232898 在 Nigerian 群体中显著富集，为本土化癌症精准治疗提供依据。

　　

摘要

背景

药物基因组学研究的进步开启了癌症护理精准医疗的新时代。然而，关于药物基因组变异对尼日利亚人群中抗癌药物疗效和安全性的影响的证据却非常有限。因此，目前尼日利亚的癌症护理中并未包含药物基因组学检测。本研究旨在调查在PharmGKB A1级别中，与抗癌药物相关的所有临床验证药物基因组变异的次要等位基因频率（MAFs）和基因型分布。

方法

从Clinical Pharmacogenetics (ClinPGx)数据库中，通过Ensembl REST API和基因组浏览器检索了与癌症治疗相关的种系药物基因组变异的等位基因计数和频率数据，这些数据来自“1000 Genomes”项目的第三阶段研究。本研究的主要研究对象是参与“1000 Genomes Project”（1KGP）的207名尼日利亚人（包括约鲁巴族（n=108）和埃桑族（n=99））。研究的药物基因组变异包括：具有Level 1 A证据级别的（他莫昔芬）、（他克莫司）、（5-氟尿嘧啶和卡培他滨）以及（硫嘌呤类药物：6-MP、硫唑嘌呤）。计算了哈代-温伯格平衡（HWE），并进行了尼日利亚人群与欧洲（英国）、东亚（汉族）和美洲（秘鲁人）全球参考人群之间的跨人群比较分析。

结果

在尼日利亚的埃桑族和约鲁巴族人群中，根据CPIC定义的代谢不良表型较为罕见，CYP2D6*4的频率在埃桑族中为1.0%（95%置信区间：0.2–5.5），而在约鲁巴族中未观察到该表型，这可能意味着他莫昔芬的疗效会降低。在埃桑族人群中，约3%的人携带非功能性等位基因（*3, *6, *7），表明表达完全丧失，从而导致他克莫司代谢能力较差；而在约鲁巴族中这一比例接近两倍。与氟尿嘧啶代谢减少相关的的次要等位基因频率在两个族群中存在差异，埃桑族中为1.0%（95%置信区间：0.3–3.6），约鲁巴族中为4.2%。对于，在埃桑族人群中未观察到非功能性二等位基因组合，而在约鲁巴族人群中检测到较低频率（0.9%）。全球比较显示明显的群体特异性：和<*7>非功能性等位基因在尼日利亚人群中较为常见，而在英国、秘鲁人和汉族人群中较少见。的功能减弱等位基因在尼日利亚人群中的频率为3%，而在其他三个全球人群中均未观察到；在尼日利亚内部，这一频率在约鲁巴族中约为埃桑族的4倍（埃桑族：1%，约鲁巴族：4%）。

结论

这些具有群体特异性的模式突显了药物基因组学筛查在指导剂量优化和改善癌症治疗结果方面的临床重要性。将药物基因组学检测整合到尼日利亚的肿瘤护理中，可以提高治疗效果，减少不良反应，并推动精准医疗在非洲人群中的实施。