确定DEHP及其代谢物MEHP与过敏性鼻炎之间的关键分子相互作用和途径：一项网络毒理学和分子动力学研究

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Identifying key molecular interactions and pathways linking DEHP and its metabolite MEHP to allergic rhinitis: a network toxicology and molecular dynamics study

环境污染物邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯及其代谢物MEHP通过多靶点相互作用影响过敏性鼻炎发病机制，计算毒理学预测发现PTGS2等关键靶点，分子模拟验证其稳定结合。

　　

摘要

背景

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）及其主要代谢物邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯（MEHP）是普遍存在的环境污染物，越来越多地被证实与过敏性鼻炎（AR）有关。然而，它们的分子机制仍不清楚。本研究旨在采用计算毒理学方法来预测与DEHP/MEHP相关的毒理学靶点和通路，并筛选出这种关联背后的关键介质。

方法

使用SEA、SwissTargetPrediction和TargetNet汇编了DEHP和MEHP的潜在靶点，而从GeneCards、DrugBank、OMIM、DisGeNET和PharmGKB中收集了与AR相关的基因。去重后，通过基于STRING的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和GO/KEGG富集分析这些重叠靶点。具体来说，识别并优先考虑了DEHP、MEHP和AR共有的独特靶点。在GSE52804数据集（OVA诱导的AR小鼠模型）中评估了核心靶点的表达情况。分子对接分析了DEHP/MEHP与PTGS2的结合情况，随后进行了分子动力学（MD）模拟和自由能景观（FEL）分析。

结果

我们识别出370个DEHP/MEHP的独特预测靶点和1,213个与AR相关的基因，其中有71个基因是重叠的。对这些重叠基因的功能富集分析表明它们可能参与炎症和免疫通路。在这些基因中，有21个靶点同时存在于DEHP、MEHP和AR中，并被预测与关键生物过程（如细胞对环境刺激的反应）相关。PPI网络拓扑分析显示PTGS2是一个中心枢纽基因。分子对接预测这两种配体与PTGS2的亲和力适中，DEHP的亲和力得分为-6.4，MEHP的亲和力得分为-7.6。MD模拟显示了这两种预测复合物的稳定性，其结合自由能一致，并且存在持久的氢键。FEL显示了这两种复合物的明确全局最小值。

结论

这项计算机模拟分析预测了DEHP/MEHP与参与AR发病机制的蛋白质之间的潜在多靶点相互作用。其中，基于网络拓扑和分子对接评估，PTGS2被确定为高优先级的候选基因。计算结果确定了PTGS2和其他枢纽靶点，作为DEHP/MEHP暴露情况下实验验证的候选对象。