《Current Obesity Reports》：Adult Growth Hormone Deficiency and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
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这篇叙事性综述深入探讨了成人生长激素缺乏症（GHD）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）之间的密切联系。文章系统梳理了支持GH通过JAK2-STAT5通路对肝细胞产生直接抗脂肪变性作用，以及GHD通过诱发代谢综合征间接促进MASLD的病理生理机制。临床数据显示，成人GHD患者中MASLD患病率极高，而MASLD患者循环GH/IGF-1水平往往偏低。干预性研究初步表明，重组人生长激素（rhGH）替代治疗可能对改善肝脂肪变性和纤维化进展有益，但未来仍需更严谨的研究来评估其风险效益比。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种全球患病率高且药物治疗选择有限的疾病。其发病机制复杂，与代谢综合征特征，如肥胖、2型糖尿病、致动脉粥样硬化性血脂异常和高血压密切相关。在众多可能影响MASLD的内分泌代谢疾病中，生长激素缺乏症（GHD）是一个值得关注的领域。
生长激素由垂体前叶的促生长激素细胞脉冲式分泌，其主要通过诱导肝脏产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1）发挥全身作用。成人GHD常表现为典型的代谢综合征特征，而这些特征恰恰也是MASLD的常见表现。动物实验显示，GHD模型会出现肝脂肪变性和纤维化，并在GH治疗后得到改善。临床观察也发现，成人GHD患者中MASLD的患病率显著升高。
生长激素缺乏对肝脏脂肪变性的影响
GHD可能通过直接和间接两种途径影响肝脂肪变性。
间接途径主要源于GHD诱发的一系列代谢异常。成年GHD患者通常表现为脂肪组织增加（肥胖）、骨骼肌减少（肌肉减少症），并伴有空腹高胰岛素血症（反映全身性胰岛素抵抗）以及不利的血脂谱。所有这些代谢综合征特征都是MASLD的已知危险因素。
更关键的是GH对肝细胞的直接作用。这一作用主要通过生长激素受体（GHR）–Janus激酶（JAK）2–信号转导和转录激活因子（STAT）5通路介导。实验证据表明，肝脏特异性敲除小鼠的Ghr、Jak2或Stat5基因会导致严重的肝脂肪变性。其机制在于STAT5失活会上调包括固醇调节元件结合蛋白（SREBP）-1c和碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）在内的关键脂肪生成基因，并上调过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ。PPAR-γ不仅增加肝脏de novo脂肪生成，还上调脂肪酸转运蛋白CD36，从而增加肝细胞对游离脂肪酸（FFA）的摄取，同时损害β-氧化并减少极低密度脂蛋白（VLDL）的排出，最终导致肝内甘油三酯（TG）积累。
值得注意的是，恢复IGF-1水平并不能改善GHR敲除小鼠的肝脂肪变性，而给予重组人生长激素（rhGH）则能预防或改善缺乏GH小鼠的肝脂肪变性。这表明GH对肝细胞的上述作用是直接的，并非由IGF-1介导。相反，GHD的肝外效应似乎主要由低IGF-1介导。
生长激素缺乏对肝脏炎症和纤维化的影响
关于GH信号通路对肝脏炎症和纤维化潜在影响的实验数据有限。一些研究发现，肝脏特异性Jak2缺失除了导致肝脂肪变性外，还会引起轻度小叶炎症和纤维化。在GH缺乏的大鼠模型中，也观察到了肝脂肪变性和纤维化，并伴有线粒体形态和功能改变。具体来说，肉碱棕榈酰转移酶（CPT）-1减少，肝脏氧化应激增加。受损的β-氧化不仅会导致肝脂肪变性，还可能通过诱导脂质过氧化和产生活性氧，促进向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等更晚期肝病发展。
在肝纤维化方面，研究表明IGF-1受体在肝星状细胞（HSC）上高表达，其激活可触发HSC衰老并减少纤维生成。IGF-1似乎通过减少氧化应激间接影响HSC，并以p53依赖性方式直接影响HSC。有证据表明，转基因过表达IGF-1能减轻四氯化碳诱导的HSC活化。因此，一种合理的假设是：GH主要作用于肝细胞从而改善肝脂肪变性，进而间接减缓向MASH和纤维化的进展；而IGF-1则主要作用于HSC，从而直接减少肝纤维化。
成人GHD与MASLD的临床关联
临床数据从两个方面支持GHD与MASLD的关联。
一方面，观察性研究表明，成人GHD患者中MASLD的患病率非常高。一项荟萃分析显示，GHD患者中MASLD的患病率为51%，高于普通成年人群的患病率（约30.1%）；MASH的患病率为18%，同样高于普通人群的5.3%。即使在非孤立性GHD（如席汉综合征）的情况下，GHD似乎也在MASLD的发展中起关键作用。
另一方面，在MASLD患者中，循环GH和/或IGF-1水平常常偏低。多数研究报道，与无MASLD的对照组相比，MASLD患者的IGF-1水平较低。关于IGF-1水平与MASLD组织学严重程度的关系，研究结果不一。部分研究发现，IGF-1水平与肝脂肪变性、小叶炎症或肝纤维化的严重程度呈负相关；而其他研究则未发现这种关联。这些不一致的结果可能与研究人群、样本量以及混杂因素（如肥胖）的控制差异有关。
此外，拉伦综合征（一种因GHR基因失活突变导致的GH抵抗罕见遗传病）患者的资料提供了重要佐证。这些患者循环IGF-1水平极低，GH水平通常升高，其特征包括胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病和高比例的肝脂肪变性。IGF-1替代治疗似乎对改善其肝脂肪变性效果甚微，这与GH对肝脏的直接作用主要不依赖于IGF-1的实验发现一致。
治疗考量
基于病理生理机制和临床关联，治疗成人GHD可能是管理这些患者MASLD的一种有潜力的策略。有限的干预性研究数据支持了这一观点。
在GHD患者中，rhGH替代治疗已被证明可以改善身体成分、血脂谱和胰岛素敏感性。重要的是，一些研究专门评估了rhGH对肝脏的影响。例如，在成人GHD患者中进行的为期6个月的rhGH治疗，显著降低了肝脏脂肪含量。另一项研究也发现，rhGH治疗可改善GHD患者的肝脂肪变性。此外，在伴有低IGF-1水平的MASLD患者中进行的初步研究显示，rhGH治疗可能有益于减少肝脏脂肪并潜在减缓肝纤维化进展。
然而，必须谨慎看待这些发现。现有研究多为小规模、非随机对照试验，且随访时间较短。长期使用rhGH的潜在风险（如水肿、关节痛、胰岛素抵抗加重、肿瘤风险担忧等）需要与潜在益处进行仔细权衡。因此，综述作者总结认为，现有发现可能需要进行更特异性设计的研究，以仔细评估在患有GHD和MASLD的成人中进行rhGH替代治疗的风险效益比。
总结与展望
总之，大量证据支持成人GHD与MASLD之间存在双向关联。GHD通过诱发代谢异常和直接损害肝细胞内GH-JAK2-STAT5信号通路，促进肝脂肪变性和纤维化发展。临床上，GHD患者中MASLD高度流行，反之，MASLD患者常伴有GH/IGF-1轴功能低下。rhGH替代治疗显示出改善肝脏指标的潜力，为这部分患者提供了新的治疗思路。未来需要大规模、长期、随机对照的临床试验来明确rhGH治疗对MASLD病程的直接影响、最佳剂量、疗程以及长期安全性，从而为这一特定人群制定个体化的管理策略。
