《Hormones & Cancer》：Higher frequency of circulating regulatory T cells is associated with poor outcomes in patients with colorectal cancer
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本研究旨在探究免疫失调对结直肠癌（CRC）进展的影响。研究人员通过对120名CRC患者与91名健康对照的分析，揭示了循环调节性T细胞（cTreg）、滤泡辅助T细胞（cTfh）及滤泡调节性T细胞（cTfr）在CRC患者中均显著升高。研究证实，cTreg水平升高与更短的总生存期（OS）相关，尤其当cTreg频率≥8.295%时预后不良，提示cTreg可作为CRC预后评估的潜在生物标志物。
在对抗癌症的漫长战役中，科学家们越来越意识到，肿瘤的狡猾不仅在于其自身的恶性增殖，更在于它能够“策反”人体自身的免疫系统，为自己营造一个有利于生长和扩散的微环境。免疫系统的失调是癌症进展和转移的关键帮凶之一。结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展与免疫系统的异常状态密切相关。在免疫系统的复杂网络中，有一类特殊的细胞扮演着“调解员”或“刹车”的角色，它们被称为调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）。这类细胞本意是维持免疫耐受，防止自身免疫反应过度伤害机体。然而，在肿瘤环境中，它们却可能被肿瘤“招募”或“利用”，反过来抑制那些能够识别和攻击肿瘤细胞的其他免疫细胞（如细胞毒性T细胞）的功能，从而帮助肿瘤逃避免疫监视，促进其生长。因此，深入理解Tregs，特别是存在于外周血中、易于检测的循环调节性T细胞（circulating Tregs, cTregs）在结直肠癌患者中的变化规律及其临床意义，对于开发新的治疗策略和预后评估工具至关重要。
除了经典的cTregs，免疫系统中还有其他功能特化的T细胞亚群参与调控体液免疫，例如滤泡辅助T细胞（circulating follicular helper T cells, cTfh）和滤泡调节性T细胞（circulating follicular regulatory T cells, cTfr）。它们在正常免疫应答中分别促进和抑制B细胞的活化和抗体产生。这些细胞在结直肠癌的免疫微环境中扮演何种角色，目前尚不完全清楚。明确cTregs及其相关亚群在结直肠癌患者外周血中的水平，并评估它们与患者临床结局（如生存时间）的关联，是当前临床免疫学研究亟待回答的问题。为了解决这些问题，一项旨在探索cTregs、cTfh及cTfr在结直肠癌患者中的水平及其预后价值的研究得以开展，并最终将成果发表在了《Hormones》期刊上。
为了开展这项研究，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们建立了前瞻性的临床队列，招募了120名结直肠癌患者（2021年1月至2022年9月）和91名健康对照者。其次，研究的核心技术是流式细胞术，这是一种能够快速、定量分析细胞表面和内部特定蛋白的强大工具，本研究利用它精确量化了受试者外周血中cTregs及其亚群（静息型Tregs/活化型Tregs）、cTfh和cTfr的频率。最后，对患者进行了前瞻性随访直至2025年4月，以总生存期为主要研究终点，并运用Kaplan–Meier生存分析和Cox比例风险回归模型等生物统计学方法，分析了上述免疫细胞指标与患者预后的关系。
研究结果
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患者特征与生存结局
经过中位35个月的随访，120名结直肠癌患者中有22人死亡，死亡率为18.3%。这为后续分析免疫指标与生存的关系提供了基础数据。
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CRC患者与健康对照的免疫细胞水平比较
与健康对照组相比，结直肠癌患者外周血中cTregs、cTfh和cTfr的频率均显著升高。具体数据为：cTregs在患者中为7.43%，而在健康人中为6.33%，差异具有高度统计学意义（P<0.001）。cTfh在患者中为15.8%，健康人为13.8%（P<0.001）。cTfr在患者中为2.39%，健康人为2.20%（P=0.019）。这一结果表明，结直肠癌患者的全身免疫状态确实发生了显著改变，表现为具有免疫抑制和免疫调节功能的T细胞亚群增多。
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cTreg水平与肿瘤分期的关系
研究人员进一步发现，晚期结直肠癌患者的cTreg水平显著高于早期患者。具体而言，晚期患者的cTreg频率为7.68%，而早期患者为7.10%，差异具有统计学意义（P=0.006）。这提示cTreg水平的升高可能与肿瘤的进展有关。
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cTreg水平与患者总生存期的关系
这是本研究最核心的发现。通过受试者工作特征曲线分析，研究者确定了一个cTreg频率的临界值：8.295%（曲线下面积为0.717）。分析显示，cTreg频率高于或等于此临界值的患者，其总生存期显著短于cTreg频率低于此值的患者。这意味着，外周血中cTregs水平越高的结直肠癌患者，预后可能越差。
结论与讨论
本研究的结论清晰而有力：首先，结直肠癌患者体内循环调节性T细胞（cTreg）、滤泡辅助T细胞（cTfh）和滤泡调节性T细胞（cTfr）的水平均高于健康人群，证实了结直肠癌伴随全身性的免疫失调。其次，更为重要的是，cTreg水平在晚期患者中更高，并且其频率的升高（特别是≥8.295%）与患者更短的总生存期独立相关，表明高水平的cTreg是结直肠癌不良预后的一个潜在风险因素。
这项研究的意义重大。在理论层面，它丰富了我们对结直肠癌免疫逃逸机制的认识，不仅关注了经典的免疫抑制细胞cTreg，还将视角拓展至与体液免疫调控相关的cTfh和cTfr，为理解肿瘤如何系统性重塑免疫环境提供了新的数据。在临床转化层面，研究结果具有直接的应用潜力。由于外周血采集相对无创、便捷，检测cTreg频率有望发展成为一种新型的、用于评估结直肠癌患者预后的液体活检生物标志物。医生未来或可凭借此项指标，更早、更准确地识别出高风险患者，从而制定更具针对性的强化治疗或监测方案。尽管研究存在如单中心、样本量有限等局限性，但其发现为后续更大规模的验证性研究以及探索靶向Tregs的免疫治疗在结直肠癌中的应用奠定了重要基础。总之，这项研究将基础免疫学指标与临床预后紧密结合，为改善结直肠癌的精准医疗管理提供了新的思路和工具。
