大麻二酚（Cannabichromene）和大麻二醇（Cannabidiol）在耐药乳腺癌中的药代动力学研究及其协同抗肿瘤作用

《Drug Delivery and Translational Research》：Pharmacokinetic studies and synergistic antitumor effects of cannabichromene and cannabidiol in drug-resistant breast cancers

三阴性乳腺癌（TNBC）对多柔比星（DOX）耐药会显著影响疗效，研究首次评估了CBD与CBC联合治疗DOX耐药性TNBC的抗肿瘤机制及药代动力学。体外实验显示联合治疗具有协同效应，抑制细胞周期G0/G1期并减少55%的侵袭性。体内实验表明，联合用药使肿瘤体积缩小四倍于单药及对照组。机制研究揭示MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路关键蛋白（Cyclin D1, CDK6, SOD2, NF-κB）表达下调。药代动力学分析显示联合用药提升Cmax和AUC达1.8倍，GastroPlus模拟验证了肠道吸收增强。该研究为克服DOX耐药提供了CBD+CBC协同抑制肿瘤生长和侵袭的新策略。

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）具有高度侵袭性，且治疗选择有限，对多柔比星（DOX）的耐药性进一步恶化了治疗结果。大麻素类化合物如大麻色原（CBC）和大麻二酚（CBD）具有抗癌特性，但它们在耐药性TNBC中的联合效果尚未得到研究。本研究通过体外、体内和药代动力学模型评估了CBC + CBD组合对多柔比星耐药性（DOX-RT）TNBC的抗肿瘤效果。使用2D和3D检测方法评估了CBC + CBD组合对DOX-RT MDA-MB-231细胞的细胞毒性，并通过组合指数（CI）分析确认了其协同作用。同时进行了细胞周期和侵袭性检测。在携带DOX-RT肿瘤的BALB/c裸鼠中进行了异种移植研究，这些小鼠通过腹腔注射接受了CBC（10 mg/kg）、CBD（20 mg/kg）或CBC + CBD治疗。在大鼠中评估了药代动力学，并通过GastroPlus?模拟进行了补充分析。CBC + CBD组合协同抑制了细胞生长，导致G0/G1期停滞，并在Transwell Matrigel侵袭性检测中使侵袭性降低了约55%。在异种移植模型中，联合治疗使肿瘤体积比单一治疗减少了两倍，比对照组减少了四倍。Western blotting显示MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、Cyclin D1、CDK6、SOD2和NF-κB的表达下调。药代动力学研究表明，联合给药增加了Cmax和AUC，而不改变Tmax，模拟结果预测其在小肠中的吸收增强。CBC + CBD联合疗法通过抑制致癌通路和增强全身暴露作用，显示出对耐药性TNBC的协同疗效。这项开创性的研究强调了CBC + CBD作为克服TNBC中多柔比星耐药性的有前景策略。

图形摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）具有高度侵袭性，且治疗选择有限，对多柔比星（DOX）的耐药性进一步恶化了治疗结果。大麻素类化合物如大麻色原（CBC）和大麻二酚（CBD）具有抗癌特性，但它们在耐药性TNBC中的联合效果尚未得到研究。本研究通过体外、体内和药代动力学模型评估了CBC + CBD组合对多柔比星耐药性（DOX-RT）TNBC的抗肿瘤效果。使用2D和3D检测方法评估了CBC + CBD组合对DOX-RT MDA-MB-231细胞的细胞毒性，并通过组合指数（CI）分析确认了其协同作用。同时进行了细胞周期和侵袭性检测。在携带DOX-RT肿瘤的BALB/c裸鼠中进行了异种移植研究，这些小鼠通过腹腔注射接受了CBC（10 mg/kg）、CBD（20 mg/kg）或CBC + CBD治疗。在大鼠中评估了药代动力学，并通过GastroPlus?模拟进行了补充分析。CBC + CBD组合协同抑制了细胞生长，导致G0/G1期停滞，并在Transwell Matrigel侵袭性检测中使侵袭性降低了约55%。在异种移植模型中，联合治疗使肿瘤体积比单一治疗减少了两倍，比对照组减少了四倍。Western blotting显示MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、Cyclin D1、CDK6、SOD2和NF-κB的表达下调。药代动力学研究表明，联合给药增加了Cmax和AUC，而不改变Tmax，模拟结果预测其在小肠中的吸收增强。CBC + CBD联合疗法通过抑制致癌通路和增强全身暴露作用，显示出对耐药性TNBC的协同疗效。这项开创性的研究强调了CBC + CBD作为克服TNBC中多柔比星耐药性的有前景策略。

图形摘要