一种机械性重编程方法：通过多物理场建模实现肿瘤微环境的协同调控，从而改善纳米免疫疗法在前列腺癌治疗中的疗效

《Drug Delivery and Translational Research》：A mechanical reprogramming: synergistic tumor microenvironment normalization improves nano-immunotherapy delivery in prostate cancer via multiphysics modeling

前列腺癌免疫疗法响应差源于肿瘤微环境（TME）异常，如血管结构异常、基质硬化、高通透压及缺氧区。本研究构建基于3D MRI的三维多物理场模型，整合抗血管生成、基质软化和免疫检查点阻断三种策略，创新性提出20-100nm纳米颗粒递送模型，明确TME各组分相互作用及机械应力影响，优化参数后显示纳米颗粒肿瘤积累提升30%，CD8+T/Treg比值增加60%，M1/M2巨噬细胞比值下降45%，肿瘤体积减少40%。该模型为纳米免疫疗法临床预测提供工具。

　　

摘要

由于肿瘤微环境（TME）特征的异常，前列腺癌对免疫治疗的反应不佳，这些特征包括异常的血管结构、硬化的基质、升高的间质液压力（IFP）以及缺氧区域。然而，现有的计算模型无法解决这一问题，因为它们基于二维（2D）几何结构，忽略了TME的属性（如TME的双相组成）以及癌细胞与免疫细胞之间的相互作用。为填补这一知识空白，本文提出了一种针对前列腺癌的 patient-specific（患者特异性）多物理场模型。该模型基于磁共振成像（MRI）获得的三维（3D）几何数据，并结合了三种互补的方法来规范肿瘤微环境：通过抗血管生成疗法进行血管正常化、通过软化细胞外基质进行基质正常化，以及免疫检查点阻断。这项工作的一个重要新特点是开发了用于输送20–100纳米（nm）纳米颗粒（NP）的新的纳米颗粒输送模型。这些方程明确考虑了TME各组成部分之间的相互作用，并直接计算了肿瘤生长引起的机械应力，从而能够对TME的物理变化及其对免疫细胞（如细胞毒性T细胞（CD8+T细胞）、调节性T细胞（Treg）、促炎巨噬细胞（M1样）/抗炎巨噬细胞（M2样）和癌细胞）动态的影响进行数学建模。这种能力在之前的模型中是缺失的。另一个重要的创新之处在于，首次在前列腺癌模型中将血管和基质正常化以及免疫治疗的因素纳入了三维几何结构中。该模型的参数是根据相关文献和临床前试验数据关于免疫学和肿瘤的信息进行优化的。敏感性分析表明，所有治疗因素——优化的血管功能（功能性血管密度从43增加到112 cm²/cm³）、降低的基质固体应力（剪切模量从10.4 kPa降低到6.1 kPa）以及70%的IFP降低（从1471 Pa降低到441 Pa）——共同作用，使得肿瘤中纳米颗粒的积累增加了30%，CD8+Tregs的比例增加了60%，M1/M2巨噬细胞的比例降低了45%，肿瘤缺氧梯度减少了15%，肿瘤体积在50天内缩小了40%。因此，该模型可以提供一个临床适用的工具，用于预测纳米免疫治疗在前列腺癌中的疗效。需要实验验证来更好地评估纳米颗粒的毒性。