《Drug Delivery and Translational Research》：Technical pen-based printhead for high-precision microdosing of personalized therapies
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为解决个性化药物在微克级剂量精度控制的难题，研究人员开发了一种基于改进技术笔的重力驱动液体沉积打印头，集成于药用3D打印机(M3DIMAKER 2)中。该研究成功制备了装载去氨加压素(desmopressin)的口服薄膜(2 × 4 cm)，剂量覆盖33–134 μg，并实现了接近100%的剂量精度。薄膜表现出快速崩解和药物释放特性，且稳定性良好。这一技术为高活性化合物及生物制剂的个性化微剂量给药提供了一种精准、简便且经济的解决方案，具有显著的临床应用潜力。
想象一下，未来的药店不再仅仅是货架和药瓶的集合，而是像一台精密的“药房打印机”，可以根据每位患者的基因、年龄、体重乃至性别，现场“打印”出独一无二的药片或药膜。这并非科幻，而是增材制造(Additive Manufacturing, AM)为现代医学描绘的蓝图，尤其在个性化药物领域展现出巨大潜力。然而，蓝图虽美，挑战犹存。目前大多数药用打印平台主要针对毫克级剂量的药物制造进行优化，而对于一些高效能药物，例如治疗罕见病或需要精准调控剂量的激素类药物，所需剂量常常精确到微克级别。毫厘之差，不仅可能影响疗效，更可能带来安全风险。如何实现精准、可控的微克级药物沉积，成为个性化药物打印技术亟需突破的瓶颈。
面对这一挑战，一项发表于《Drug Delivery and Translational Research》的研究，为我们带来了一种巧妙而创新的解决方案。研究人员另辟蹊径，从绘图工具中汲取灵感，将常用于建筑绘图和艺术创作的技术笔(technical pen)改造为一种新型的药用打印头。其核心思路是利用技术笔固有的重力驱动(gvity-driven)墨流机制，实现了无需外部热、气动或电脉冲输入的精确微尺度液体沉积。研究选择了一种极具代表性的模型药物——去氨加压素(desmopressin)。这是一种高效的合成肽类激素，用于治疗因抗利尿激素缺乏导致的糖尿病性尿崩症(diabetes insipidus)。与传统糖尿病不同，这是一种罕见的内分泌疾病，其治疗需要高度个体化的超低剂量（微克级）。然而，目前市场上的去氨加压素多为固定剂量的片剂或液体制剂，难以满足个体化精准给药的临床需求，且存在剂量不准确或稳定性问题。因此，开发能够精确沉积微量药物的技术，对于此类高活性、治疗窗狭窄的药物的临床应用至关重要。
研究团队将改进的Rotring Isograph技术笔集成到一台名为M3DIMAKER 2的药用3D打印机中，并专门设计了一个模块化打印头组件来固定它。同时，他们为M3DIMAKER Studio软件开发了一个定制化控制界面，可以精确调控打印区域、打印层数、打印速度等关键参数。为了承载药物，研究人员开发了一种以乙醇(ethanol, EtOH)和丙二醇(propylene glycol, PG)按70:30 (v/v%)比例混合的药用“墨水”(pharma-ink)，其中溶解了浓度为8 mg/mL的去氨加压素。他们使用这种“墨水”，在商业化的马铃薯淀粉可食用纸上，通过逐层沉积的方式，制备了尺寸为2 × 4厘米的口服薄膜，层数最多可达四层。打印过程无需任何外部压力、加热或电刺激，仅凭重力使“墨水”从笔芯通过内部金属丝引导，在与基底接触时流出。
整个研究过程主要应用了几个关键技术方法：首先，技术笔打印头工程与集成，即设计并制造了适配技术笔的模块化打印头，并将其整合进药用打印机，实现了自动化操作。其次，软件控制与参数优化，通过定制软件界面精确控制打印参数，并对打印速度等关键变量进行优化。第三，药用墨水配方与表征，开发并筛选了基于EtOH:PG的溶剂体系，并对含药墨水进行了粘度、密度等流变学性质表征。第四，制剂表征与分析，利用高效液相色谱(High-Performance Liquid Chromatography, HPLC)精确测定薄膜中的药物含量和剂量准确性，并使用扫描电子显微镜(Scanning Electron Microscopy, SEM)、X射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffraction, XRPD)、热重分析(Thermal Gravimetric Analysis, TGA)等技术对薄膜的形貌、结晶状态和热性质进行系统分析。第五，体外药物释放与崩解测试，在模拟唾液环境中评估药物的释放曲线，并测定薄膜的崩解时间。最后，稳定性测试，对存储一个月后的薄膜进行药物含量再测定，评估其稳定性。
研究结果
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打印过程的实现与剂量精确性
研究首次成功将技术笔作为打印头应用于药物制造。通过优化，选择EtOH:PG (70:30 v/v%)作为药用墨水的基础溶剂，确保了流畅的沉积。打印速度显著影响药物沉积量，最终选择1000 mm/min的速度作为平衡点。通过调整打印层数，研究人员成功制备了含有不同剂量去氨加压素的口服薄膜，单层剂量约为33 μg，四层剂量可达134 μg，覆盖了临床相关治疗剂量范围。更重要的是，药物含量分析显示剂量准确度接近100%，表明该技术具有极高的精确性和可重复性。研究还计算出墨水流速稳定，平均每层沉积体积恒定，材料利用率高，仅需1毫升墨水即可生产大量薄膜。
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打印薄膜的物理化学表征
X射线粉末衍射分析表明，纯去氨加压素和无药空白膜均为无定形态。然而，随着含药墨水层数的增加，薄膜中出现了新的结晶峰，这可能是药物与淀粉基底相互作用导致分子重排的结果。扫描电子显微镜图像显示，空白膜表面粗糙且多孔，而载药膜的表面更加均匀、平整，孔径显著减小，表明药液的沉积填充并修饰了基底表面的微观结构。热重分析结果显示，载药膜与空白膜的热分解行为相似，主要失重阶段对应于马铃薯淀粉的降解。
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药物释放、崩解及稳定性
体外药物释放研究表明，所制备的薄膜具有快速的药物释放特性。无论是单层还是四层薄膜，超过50%的药物在10分钟内即释放，90%以上在25分钟内释放，随后在约1.5小时内完全释放，其中单层膜的释放略快于四层膜。崩解测试显示所有薄膜崩解迅速，时间在4至10秒之间，且随着层数增加，崩解时间略有延长。为期一个月的稳定性测试表明，不同层数的薄膜在避光防潮条件下储存后，其药物含量和剂量准确度均未发生显著变化，保持了初始的高精度水平，证明了该制剂具有良好的短期稳定性。
结论与讨论
本研究成功开发并验证了一种基于技术笔的新型药用打印头，并将其整合入自动化药物打印平台，用于高精度、微剂量口服薄膜的制造。其主要结论是，这种重力驱动的打印机制能够在不施加外部热、压或电刺激的条件下，实现微升级药液的精确、可控沉积。以去氨加压素为模型药物，该系统可灵活制备出剂量范围在33至134 μg的个性化口服薄膜，且剂量准确度接近100%。所得薄膜具备快速崩解和药物释放的特性，并能保持至少一个月的稳定性。
该技术的意义深远。它为解决当前个性化药物微剂量制造领域的核心挑战——即如何在点护理(point-of-care)环境下实现简单、精准、低成本的微量药物沉积——提供了一种创新且极具潜力的方案。相比于需要复杂流体路径、容易堵塞且存在“第一滴差异”(first drop dissimilarity)等问题的喷墨打印(Inkjet Printing, IJP)，也区别于通常生产毫克级剂量、可能涉及热过程的半固体挤出(Semisolid Extrusion, SSE)或直接粉末沉积(Direct Powder Deposition, DPE)等3D打印技术，技术笔打印头凭借其简化的内部设计（储液器直接通过金属丝与笔尖相连）、无外部能量输入以及恒定的墨水流速，展现出了独特的优势。它不仅降低了对敏感生物分子（如肽类激素）产生应力的风险，还因其结构简单而更易于清洁和维护，这对于符合药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice, GMP)的临床环境尤为重要。
此外，该技术材料利用率高，浪费极少，对于昂贵的高活性药物或生物制剂的生产具有经济和环保双重价值。通过配套的定制化软件，可以实现参数的数字调控和工艺流程的标准化，为真正的个性化按需制药奠定了基础。尽管目前的研究是一个概念验证，未来在打印头材料的药用级合规性、自动化清洁和装填、以及扩展应用于更多药物和更复杂剂型等方面仍需进一步探索和优化，但这项研究无疑为精准医疗的增材制造工具箱增添了一件新颖而实用的工具，推动了低剂量个性化药物应用，特别是生物制剂递送领域的发展。
