《Drug Delivery and Translational Research》：Translation of pharmaceutical 3D printing to clinical point-of-care and industrial manufacturing
引言
药物3D打印（Three-dimensional printing, 3DP）已从概念验证阶段迈入真正的转化阶段，其应用范围覆盖医院点对点护理（Point-of-Care, PoC）制造、社区药房自动化调剂以及工业生产。该技术的核心是增材制造方法，通过数字设计逐层构建药物剂型。药学和工业中最常用的方法包括半固体挤出（Semi-solid extrusion, SSE）、药物长丝的熔融沉积建模（Fused deposition modelling, FDM）和粉末粘结喷射（Binder jetting）。这些平台能精确控制剂量、形状和内部结构，将药物和辅料定位在片剂的特定区域，从而影响崩解、释放动力学和适口性。它们非常适合小批量生产和快速迭代，包括难以通过传统供应链获取的患者特异性强度和儿科剂型。然而，挑战仍然存在于可打印材料、原料特性、过程控制以及小批量生产质量属性的验证等方面。在此背景下，3D打印最好被视为压片和传统调剂的补充。这一融合进程正得到新监管环境的加速，特别是英国2025年模块化/去中心化制造（Decentralised Manufacture, DM）和PoC药品框架，以及在真实医疗环境中产生的日益增长的临床、操作和质量保证证据。这些进展表明，当职责、验证和文件记录到位时，3D打印能够提供临床可接受的质量。
在英国的新制度下，去中心化制造以“中心-辐条”模式组织，以一个持有许可证的“控制中心”为核心，该中心负责管理质量体系并维护一份涵盖授权PoC生产场所的《去中心化制造主文件》。PoC场所在该主文件规定的范围、控制和监督下运作。这种结构明确了跨分布式地点的产品质量和药物警戒责任。通过阐明开发、验证、放行和持续监督的责任，该框架为在治疗点附近进行小批量和患者特异性生产提供了切实可行的法律途径。
临床环境中的应用与研究
药物3D打印普及的一个主要目标是实现去中心化生产与质量保证的结合。为此，英国药品和保健品监管局发布了《药品去中心化制造指南》，为在护理点生产药品提供了框架。医院在开始为患者打印前需要具备一套最低限度的准备要素，包括经验证的设备（安装/运行/性能确认）、带有版本控制的合格“数字处方”、经过培训并通过能力检查的操作员，以及用于小批量生产的非破坏性验证手段。
在临床环境研究中，最早的尝试之一是2019年在西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学医院进行的研究，涉及四名患有罕见代谢疾病（枫糖尿症）的儿科患者。研究比较了通过传统手工调剂制备的常规胶囊和通过3D打印制备的个性化咀嚼片。结果显示，3D打印制剂在适口性和外观上更易被接受，并且血浆异亮氨酸水平与目标值更接近、变异性更小。需要指出的是，这项早期研究使用了商业化的软糖糖果打印机，而非符合GMP标准的制药打印机。
一项更近期的研究使用了符合GMP标准的制药3D打印机M3DIMAKER?，为治疗三种罕见代谢疾病（枫糖尿症、短链烯酰辅酶A水合酶缺乏症和鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症）制造含有相关氨基酸补充剂的剂型。研究表明，3D打印的咀嚼片和常规药物均能有效将氨基酸水平维持在目标范围内，且3D打印制剂在年轻患者中接受度更高，凸显了3D打印根据个人偏好创造个性化剂型的优势。
M3DIMAKER打印机也被用于正在进行的OPERA临床试验中，为乳腺癌妇女制造个性化剂型，包含抗癌药他莫昔芬以及抗抑郁药文拉法辛和度洛西汀。3D打印机被用作胶囊填充机，使用改良的微丸分配打印头来填充含有文拉法辛或度洛西汀微丸的胶囊，或填充含有精确数量他莫昔芬的半固体药墨。该技术实现了剂型的快速生产（200个单位批次可在45分钟内完成）和极高的剂量精度。
此外，半固体挤出打印机还被用于制造个性化的咀嚼氢化可的松片剂，计划用于西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron大学医院即将开展的一项针对儿科肾上腺功能不全患者的临床研究。这些片剂具有多种颜色和口味，以掩盖氢化可的松的苦味并评估其可接受性。稳定性、重量均匀性和可接受的体外药物释放数据证明了这些制剂适用于临床试验。
在中国的一项研究中，半固体挤出技术被用于制造左甲状腺素钠片，并给予患有短暂性低甲状腺素血症的低出生体重、极低出生体重和超低出生体重早产儿。研究结果显示，对于极低和超低出生体重儿，3D打印制剂在甲状腺激素浓度和临床结局（如体重增加）方面均优于手动分割的制剂，这归因于3D打印制剂更好的稳定性、更低的重量变异性、更高的含量准确性和更少的重量损失。
另一项在莱顿大学医学中心进行的研究中，通过SSE 3D打印机制备的西地那非制剂在健康成人志愿者中进行了一项随机、开放标签、两周期、交叉、单剂量研究，并与市售药Revatio?进行了药代动力学比较。90%置信区间内的几何平均比数据证明了3D打印制剂与市售制剂具有生物等效性，确立了在护理点制备生物等效3D打印制剂的可行性。
一项较早的研究采用了粉末床打印技术，制备了具有核壳结构的立方体剂型，用于伪麻黄碱盐酸盐的控释。体内外相关性研究表明，该剂型能在较长时间内实现近零级控释。
关于适口性，法国古斯塔夫·鲁西医院药房的一项研究制备了含有磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组合的咀嚼片。初步口味测试表明，与市售混悬液相比，其持久苦味显著降低。
汉堡大学医学中心汉堡-埃彭多夫医院药房报告了将其高度自动化和数字化的环境与3D打印程序整合的尝试，选择左旋多巴/卡比多巴作为模型药物，并开发了相应的IT概念。
关于成本，伊拉斯谟大学医学中心的一项研究评估了使用FDM 3D打印氢化可的松制剂的成本，估计每片成本在1.58至3.11欧元之间，具体取决于生产规模和场景。另一项研究估计，SSE 3D打印的速释和缓释氢化可的松片剂的成本均低于每片3.00欧元。
当然，并非所有医院或研究需求都适用3D打印。对于稳定、高剂量、单一强度、长保质期且需求量大的产品，传统的工业供应或标准药房调剂仍然更高效。
一篇近期的综述总结了3D打印药物临床应用及相关临床试验面临的挑战。需要进行多项测试，包括质量和含量均匀性、脆碎度、体外崩解和溶出、所需时间内的稳定性以及微生物质量。患者的招募应使用稳健的方法以确保结果具有代表性。此外，应根据现有或即将出台的法规框架使用经过认证和验证的设备，以确保符合必要的标准。
总之，关于3D打印的临床应用，迄今为止的证据仍然有限。大多数研究是单中心的，纳入的队列规模小，随访时间短，结果通常仅限于替代终点。操作者依赖性变异是护理点环境的另一个限制因素；持续的性能需要文件化的标准操作规程、定期的能力评估和熟练度检查。必须提前规划跨站点的药物警戒，明确信号检测、病例处理、现场安全通知和产品召回的责任分配，并定期测试这些程序。
经济方面的发现令人鼓舞，但依赖于具体情境。单位成本应通过微观成本核算得出，分离材料、劳动力、设备折旧和维护以及质量保证开销分摊，同时考虑吞吐量、产量和设备利用率。当前的案例研究表明，对于需要频繁调整剂量的低剂量产品，小批量3D打印的成本可以接近甚至在某些情况下与传统调剂持平，尤其是在自动化减少了人工操作和返工的情况下。
社区药房中的应用与研究
在社区药房中应用3D打印是一个更为复杂的问题，因为社区药房固有的限制使得制药3D打印的实际应用更难实施。然而，最近的一篇论文探讨了使用带有特殊改造打印头的3D打印机，该打印头能够精确填充胶囊，用于生产小批量的调剂制剂。具体而言，研究使用半固体挤出打印机自动填充胶囊或泡罩，并集成了质量控制系统。所制备的米诺地尔胶囊符合欧洲药典质量标准，并且在调剂后3个月内保持稳定。该制备工作在一家拥有调剂许可证和条件实验室的西班牙社区药房中进行，在安装3D打印机并由制造商完成必要的确认（安装、运行和性能）后进行。与传统方法相比，通过3D打印自动化生产胶囊使所需总时间减少了约10%，人工劳动时间减少了约55%，并整合了自动化的质量控制分析。此外，通过3D打印制备的短期总成本降低了20–35%。自动化制备的其他优势还包括减少了操作员对原料药的暴露以及降低了操作员的手工劳动强度。
总结来说，在社区药房，初步数据显示自动化3D打印胶囊制备减少了人工劳动并降低了短期总成本。然而，清洁验证对于防止产品间的交叉污染仍然至关重要。考虑到上述因素，在某些情况下，胶囊填充可能是社区药房实施3D打印的一个有吸引力的领域。
在社区药房生产个性化的3D打印剂型仍然极具挑战性，因为这可能需要超出其能力的专业知识和设备。一种简化程序的方法可能是供应用于SSE打印的工业预填充原料药盒或用于FDM打印的长丝卷。
关于在社区药房环境中实施制药3D打印的证据目前极为有限，仅有一项已发表的研究报告了实际应用。重要的是，与医院PoC环境相比，社区药房环境带来了独特的转化挑战，包括空间、人员配置、培训、质量监督以及多产品工作流程中的清洁验证等方面的限制。尽管通过3D打印实现自动化可能减少人工操作，但它并不能消除对严格文件记录、经验证的清洁程序和明确的质量放行责任的需求。这些要求可能超出许多社区药房的运营能力。
3D打印向工业制药产品的转化
工业环境中的3D打印应用可能是最具挑战性但也最有前景的转化领域，因为它能够大规模制造真正复杂的剂型。工业转化的一个里程碑是Aprecia公司的SPRITAM?获得FDA批准。SPRITAM?（含有抗癫痫药左乙拉西坦）于2015年获准上市，用于治疗部分性发作、肌阵挛性发作、青少年肌阵挛性癫痫、原发性全身强直-阵挛性发作和某些类型的全身性癫痫。SPRITAM?采用一种称为液滴沉积或粉末床打印的3D打印子类别制造，通过将粘合液喷洒在粉末层上来创建3D物体。
Spritam?最初成功之后，工业应用的3D打印剂型出现了五年的空窗期。然而，在当前十年，两家公司（一家总部在美国，另一家在中国）在制造3D打印药物方面取得了重大进展。第一家是总部位于纽约的Laxxon Medical，使用其专有的SPID?技术，这是一种3D丝网印刷技术。该公司声称其有能力每天打印150万个剂型，且无需改变制造工艺。目前，其内部产品线中有13种药物处于不同开发阶段。
另一家积极参与工业制药3D打印的主要公司是成立于2015年的中国公司Triastek。他们的方法利用了熔融挤出沉积技术的潜力，该技术可将粉末原料转化为熔融混合物，随后逐层沉积在表面上。Triastek声称每年能够制造多达5000万片药片。迄今为止，他们声称已开发了70多种新颖的剂型设计。2025年，他们获得了首个FDA研究性新药批准，用于治疗类风湿性关节炎的专有3D打印产品。此外，Triastek还与勃林格殷格翰和BioNTech等公司建立了合作伙伴关系。
法规考量
工业3D打印药品的监管格局目前正处于积极发展状态。世界各地的监管机构正在努力建立全面的框架，以平衡创新与患者安全。在Spritam?获批后，FDA对3D打印药品采取基于风险的方法，在现有的药品审批途径下对其进行监管。另一方面，FDA的“监管先进制造评估框架”倡议代表了目前正在制定的最全面的监管方法。该倡议旨在建立一个促进先进制造技术采用的监管框架。
欧洲药品管理局已将3D打印和3D生物打印纳入其修订后的赋能技术清单。与FDA的方法一致，3D打印药品原则上可以在欧盟通过现有的药品审批途径获得批准。3D打印可被视为EMA根据《工艺验证指南注释》附件II中的非标准工艺。
GMP考量
由于3D打印药品的监管框架在现有的药品生产质量管理规范框架内运作，其工业应用带来了需要特别考虑的独特挑战。当前的监管框架将3D打印药品归类为药品，要求符合既定的cGMP标准。这确保了尽管采用了创新的生产方法，但仍保持了药品制造的核心质量和安全标准。
值得注意的是，英国有一个专门的法律框架，明确允许包括3D打印药品在内的药品采用PoC/DM制造模式。该框架于2025年7月生效，修订了《2012年人用药品条例》，为在护理点或其附近制造的药品创建了一个特定的制度。
将符合GMP的3D打印成功整合到药品制造中，取决于符合严格监管标准的专用设备的可用性。更广泛采用该技术的一个主要挑战是符合cGMP要求的3D打印机数量有限。FabRx的M3DIMAKER系列和LUMC医院药房的MedPrint系统通过提供经过GMP认证的3D打印技术，标志着重要的里程碑。
符合GMP的3D打印设施必须遵守严格的环境和操作标准，其安装确认和运行确认是必不可少的cGMP要求，而其针对特定工艺的性能必须进行研究、记录和验证。特定于3D打印的方面需要特别注意人员培训和工艺验证。解决3D打印新型制造设备的交叉污染问题和清洁验证可能是将该技术整合到工业制药环境中最具挑战性的因素。使用专用设备或部件可能是解决此问题的途径。
此外，将3D打印整合到药品制造中必须进一步符合既定的药品质量体系框架，这涉及产品生命周期内的全面知识管理、ICH Q9质量风险管理原则的应用以及确保持续改进的过程。质量源于设计对于3D打印药品至关重要。必须识别影响产品质量和性能的关键质量属性、关键工艺参数和关键物料属性。工艺验证必须证明3D打印过程能够持续生产出符合预定质量和标准的产品。标准操作规程应涵盖生产的各个方面。
然而，工业可行性取决于整体设备效率、单位周期时间和产量。高速旋转压片机一旦配方确定，就能以较低的单位成本交付非常大的产量。为了竞争，工业3D打印需要创造出传统工艺无法实现的价值。例子包括具有临床意义性能的复杂空间药物-辅料结构、缩短开发时间线的快速设计迭代，以及无需重新配置工具即可实现的高度个性化剂量阶梯。在实践中，当需要这些独特能力时，工业3D打印最有意义，而对于具有简单溶出性能的大批量单一强度产品，传统的压片仍然更高效。
通常，使质量体系适应小型、分布式的批次生产，需要经过验证的非破坏性测试、具有独立验证集的稳健化学计量学模型，以及对含量/重量均匀性、溶出度和稳定性的适用性评估。清洁验证和交叉污染控制在多产品环境中也至关重要。放行策略应将过程控制与快速的非破坏性验证相结合，将破坏性测试保留用于方法验证和定期核查。如果满足上述先决条件，工业制药3D打印可以在具有极端复杂性、且传统方法无法生产或经济上不可行的剂型的成本效益制造中发挥重要作用。
结论
药物3D打印已经发展到一个转化阶段，涵盖了医院点对点护理制造、社区药房调剂和工业生产线。去中心化制造框架的出现，特别是英国2025年的模型，为受控的小批量生产提供了法律和操作基础。早期证据——从点对点产品的药代动力学生物等效性到药房中的自动化胶囊制备，再到Spritam?等工业先例——表明，对于选定的用例，采用该技术在技术和经济上是可行的。
展望未来，成功将取决于使质量体系适应分布式环境，包括经过验证的非破坏性测试、数字批记录、清洁验证、交叉污染控制以及控制中心与护理点之间的明确职责分配。劳动力培训和能力框架必须不断发展以支持这些职责，而经济可行性将取决于简化的工作流程、减少人工操作的自动化以及考虑质量保证开销的透明成本模型。
近期的优先事项应包括护理点临床试验和放行检测的标准化、与传统调剂相比的成本/质量基准测试、关于分布式网络中标签、召回和药物警戒的明确监管指南，以及加强的工业-临床合作伙伴关系。解决这些问题对于实现安全、经济且可扩展的3D打印药物的承诺至关重要。
