环黄酮类化合物对Ca2?信号传导的药理学调控可促进胶质母细胞瘤细胞的死亡

《Medical Oncology》：Pharmacological modulation of Ca2? signaling by calycosin promotes glioblastoma cell death

黄酮类化合物是植物中广泛存在的多酚类物质，具有神经保护和抗肿瘤特性。小檗碱（7-羟基异黄酮）作为蒙古黄芪的主要活性成分，在抗炎、抗氧化和雌激素样活性方面表现突出，但其对胶质瘤和钙离子信号的作用机制尚未明确。本研究发现，小檗碱（25-75 μM）可浓度依赖性升高胶质瘤DBTRG-05MG细胞内钙离子水平并诱导细胞毒性，该效应可通过钙螯合剂BAPTA-AM逆转，提示钙离子依赖性机制。钙离子缺乏条件下，小檗碱诱导的钙内流被2-APB（抑制SOCE）和GF109203X（抑制PKC）减弱，而Thapsigargin实验证实其能动员内质网钙离子。PLC抑制剂U73122完全消除钙离子响应，表明小檗碱诱导的细胞死亡涉及PLC介导的内质网钙释放和SOCE介导的钙内流，PKC为下游效应器。这些结果揭示了内钙作为小檗碱细胞毒性的关键介质，为其在胶质瘤治疗中的应用提供了理论依据。

　　

摘要

黄酮类化合物是源自植物的多酚，广泛存在于水果、蔬菜和草药中，因其具有神经保护和抗癌特性而备受关注。其中，山柰酚（7-羟基异黄酮）是Astragalus membranaceus的主要生物活性成分，已显示出抗炎、抗氧化和雌激素活性。虽然其保护作用已在心血管和神经退行性疾病模型中得到报道，但其在胶质母细胞瘤及钙离子（Ca2?）信号传导中的药理作用仍大多未被探索。在本研究中，我们探讨了山柰酚对DBTRG-05MG人胶质母细胞瘤细胞内钙离子水平（[Ca2?]_i、细胞毒性和与Ca2?相关的信号机制的影响。25–75 μM浓度的山柰酚可导致[Ca2?]_i浓度依赖性升高，并显著降低细胞活力。这些细胞毒性作用可通过细胞内钙离子螯合剂BAPTA-AM得到逆转，表明其毒性依赖于Ca2?。在无Ca2?条件下，山柰酚诱导的钙离子内流被抑制，这一效应还进一步被2-氨基乙氧基二苯硼酸盐（2-APB，一种储存操作型钙离子内流调节剂）和GF109203X（一种蛋白激酶C（PKC）抑制剂）所减弱。Thapsigargin实验证实山柰酚将钙离子从内质网（ER）中释放出来，而U73122对磷脂酶C（PLC）的抑制则完全消除了[Ca2?]_i的增加反应。这些结果表明，山柰酚诱导的细胞死亡涉及PLC依赖的内质网钙离子释放和SOCE介导的钙离子内流，PKC作为下游效应因子。这些发现强调了细胞内钙离子在山柰酚细胞毒性作用中的关键作用，并提示山柰酚或相关黄酮类化合物可能成为调节胶质母细胞瘤中钙离子依赖性致癌信号传导的有希望的候选物质。