探索血浆蛋白与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的因果关系：一项结合全基因组孟德尔随机化分析、单细胞RNA测序技术和网络药理学的研究

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Exploring the causal relationship between plasma proteins and obstructive sleep apnea: a study using genome-wide Mendelian randomization, single-cell RNA sequencing analysis, and network pharmacology

本研究通过双向孟德尔随机化分析、网络药理学及单细胞测序技术，系统评估了4907种血浆蛋白与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的因果关系，发现62个候选治疗靶点，其中10个被确认为临床研究优先靶点，涉及氧化应激、炎症反应等关键病理机制，并筛选出具有高结合亲和力的潜在治疗化合物。

　　

摘要

观察性研究表明，血浆蛋白在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的发病和发展过程中起着关键作用；然而，血浆蛋白与OSA之间的因果关系仍存在争议。本研究通过采用双向孟德尔随机化（MR）分析、网络药理学方法和单细胞测序技术，对4,907种血浆蛋白与OSA之间的因果关系进行了全面评估。本研究使用的数据来源于Ferkingstad等人的研究（样本量n=35,559），而与OSA相关的数据则通过芬兰生物银行（FinnGen）对欧洲人群进行的全基因组关联研究（GWAS）获得。研究采用了多组学整合策略，包括富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建、药物靶点预测、分子对接模拟和单细胞转录组测序，以探究已识别靶点的生物学机制，并评估其在药物开发中的潜在应用。MR分析发现62种血浆蛋白与OSA风险显著相关，其中包括NTN4（p=0.003，OR=1.076，CI [1.024, 1.129]）和TFF2（p=0.004，OR=1.098，CI [1.029, 1.174]）。进一步的反向孟德尔分析揭示了OSA与CELF2、NTRK3、ANTXR2和MYOM2基因之间的因果关系。PPI网络分析确定了10个核心基因，包括IL1β、TGFβ1、EGF、SHH和SMAD2，这些基因参与了OSA中的关键病理过程，如氧化应激、炎症反应和免疫调节。通过药物预测分析，本研究发现了具有潜在治疗效果的化合物，包括3,4-DHB、BIM IX和1,9-吡唑蒽酮，分子对接研究进一步证实了它们与靶蛋白的高结合亲和力。单细胞测序显示T细胞和树突状细胞中这些关键基因的高表达水平，从而证实了这些细胞在OSA病理进展中的关键作用。本研究共确定了62个OSA的治疗候选靶点，其中10个靶点被认为适合进行临床试验。这些发现不仅加深了对OSA分子病理机制的理解，还为开发针对该疾病的靶向治疗策略提供了新的视角。通过促进更精确和个性化的疾病管理方法的发展，这些结果有望推动OSA治疗药物的进展，并大幅降低新药研发的经济成本。