《REVIEWS IN ENDOCRINE & METABOLIC DISORDERS》：The role of monoclonal antibodies against IL-6 or IL-6R in the treatment of thyroid eye disease
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本文综述了IL-6信号通路在TED发病机制中的核心作用及靶向该通路的单克隆抗体（如托珠单抗）的疗效与安全性。相较于一线糖皮质激素和替妥木单抗（IGF-1R mAb），托珠单抗能有效改善疾病活动度、突眼和生活质量，且副作用更少、停药后复发风险更低，皮下注射给药也减轻了患者负担，为TED治疗提供了新的希望。
甲状腺眼病的负担
甲状腺眼病是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，主要影响自身免疫性甲亢患者。其全球患病率在每10万人90至300例之间，女性患病率显著高于男性。该病以眼眶脂肪和眼外肌的扩张及最终纤维化为特征，导致眼睑退缩、眼球突出、眶周水肿、眼球运动受限等症状，严重影响患者生活质量。疾病传统上被认为经历一个活跃的炎症期和一个慢性非活动期，其活动度可通过临床活动评分（CAS）等系统进行评估。
TED的当前临床管理策略
TED的治疗取决于疾病活动度、严重程度及对生活质量的影响。对于活动性、中重度TED，当前指南推荐的一线治疗包括大剂量糖皮质激素（如静脉甲泼尼龙），或在有显著突眼和/或复视的患者中使用替妥木单抗（一种胰岛素样生长因子1受体单克隆抗体）。二线治疗选择包括利妥昔单抗、糖皮质激素联合免疫抑制剂、托珠单抗和/或眼眶放疗。然而，糖皮质激素存在较高的不良反应风险，且停药后复发率高达40%；替妥木单抗虽有疗效，但也存在停药后复发风险以及听力受损等副作用，凸显了对更安全、持久治疗方案的需求。
IL-6结合IL-6R激活的细胞内信号通路
白细胞介素6是一种具有多效性的细胞因子，通过与其受体IL-6R结合发挥作用。IL-6R由IL-6结合亚基（IL-6Rα）和跨膜糖蛋白130（gp130）组成。IL-6Rα有膜结合型和可溶性两种形式，分别介导经典（顺式）信号通路和反式信号通路。IL-6与受体结合后，激活与gp130胞内域相关的JAK/STAT等信号通路，最终调控特定基因表达。其中，反式信号通路主要与促炎效应相关，这提示针对IL-6R（可同时阻断两条通路）的抑制剂可能比仅针对IL-6的药物对TED的炎症和组织重塑提供更广泛的控制。
IL-6信号通路在自身免疫和炎症性疾病中的作用
在自身免疫性疾病如TED中，IL-6的慢性过表达会导致免疫耐受失调，表现为调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞17（Th17）活性失衡，同时促进B细胞活化为抗体生成浆细胞。此外，IL-6信号传导还能刺激肝细胞产生急性期蛋白，刺激成纤维细胞产生胶原蛋白和血管内皮生长因子（VEGF），这些过程分别与系统性炎症、纤维化、水肿等相关，而这些特征在TED患者中均有体现。
IL-6信号在TED病理生理学中的作用
IL-6信号在TED的病理生理学中扮演关键角色。活化的眼眶成纤维细胞在IL-1β等刺激下高表达IL-6，进而加剧自身免疫过程，增加TSH-R在细胞上的表达。IL-6还通过诱导Th1反应促进疾病从急性炎症状态向慢性、促纤维化状态转变，抑制金属蛋白酶活性，减少细胞外基质更新。此外，IL-6信号直接促进眼眶成纤维细胞活化、肌成纤维细胞分化和细胞外基质沉积，参与组织重塑。IL-6还能刺激VEGF表达导致水肿，并激活破骨细胞参与骨重塑。研究表明，IL-6信号位于IGF-1的上游，通过调节T、B细胞及成纤维细胞活性，在TED发病中处于更核心的位置。
抑制IL-6/IL-6R信号用于治疗TED的原理
临床研究证实，TED患者血清、泪液及眼眶组织中IL-6及其受体水平升高，且与疾病活动度相关。这为靶向该通路提供了直接依据。托珠单抗作为抗IL-6R的单克隆抗体，通过阻断IL-6信号传导，能够调节上游的免疫病理过程，包括纠正Treg/Th17失衡、抑制B细胞分化为浆细胞从而降低甲状腺刺激自身抗体（TSI）滴度，以及抑制眼眶成纤维细胞的活化和TSH-R的表达。一项随机对照试验表明，托珠单抗对于糖皮质激素抵抗的活动性中重度TED患者有效，能显著改善CAS、突眼和生活质量，且不良反应少于糖皮质激素，停药后复发风险也显著低于替妥木单抗。此外，与多数需要静脉输注的TED治疗不同，托珠单抗可皮下注射，大大减轻了患者和医疗系统的负担。目前，针对长效抗IL-6/IL-6R单克隆抗体的临床试验正在进行中，有望进一步降低治疗负担。
