《REVIEWS IN ENDOCRINE & METABOLIC DISORDERS》：Disease activity and maternal–fetal outcomes in pregnant women with cushing’s syndrome: a systematic review and meta?analysis
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这篇综述（系统回顾与Meta分析）聚焦于妊娠期库欣综合征（Cushing's syndrome， CS）这一罕见但高危的临床情境。文章系统分析了CS对妊娠母婴结局的影响，明确指出未控制的皮质醇增多症（hypercortisolism）与妊娠期高血压疾病（HDP）、糖尿病及早产等不良结局风险显著升高相关，强调了在孕期实现疾病生化控制对于改善预后的潜在重要性。
引言
库欣综合征（CS）是一种由慢性皮质醇过量引起的罕见且可能危及生命的疾病，可源于促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌过多或肾上腺皮质自主分泌。妊娠期合并CS尤为少见，因为高皮质醇血症会对生育能力产生不利影响。然而，一旦妊娠发生，母体与胎儿均面临并发症风险显著增高的挑战。妊娠与CS之间存在双向影响：高皮质醇血症可能损害妊娠结局，而妊娠本身也可能影响CS的病程。因此，理解CS在妊娠期间的自然病程及其对母婴健康的影响，对于指导临床管理至关重要。
材料与方法
本研究遵循乔安娜布里格斯研究所（JBI）关于病因和风险系统评价的方法学，并依据PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）声明进行报告。研究筛选了MEDLINE、EMBASE和LILACS数据库中截至2024年11月4日的观察性研究，纳入标准为包含至少3名CS孕妇的研究。最终，22项研究共计381次妊娠被纳入分析。研究采用比例Meta分析评估各类母婴结局的发生率，并对部分研究进行了关联性Meta分析，以探讨未控制的高皮质醇血症与不良结局之间的关系。
结果
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研究特征与病因分布：在报告了病因的200名女性中，库欣病（Cushing‘s disease， CD， 即垂体ACTH腺瘤所致）占54%，肾上腺腺瘤占24%，肾上腺皮质癌占11%。CS的诊断时机在可获取信息的病例中分布如下：约42%在孕前诊断，24%在孕期诊断，34%在产后诊断。
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母婴结局发生率：比例Meta分析显示，CS孕妇中常见的不良母婴结局发生率如下：
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母体结局：妊娠期高血压疾病（HDP）发生率为39%（95% CI， 23–58%）；既存糖尿病加重或发生妊娠期糖尿病（GDM）的比例为24%（95% CI， 13–39%）；早产率为37%（95% CI， 24–52%）；自然流产率为6%（95% CI， 3–13%）。
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新生儿结局：低出生体重发生率为26%（95% CI， 15–43%）；围产期死亡率为7%（95% CI， 3–14%）；小于胎龄儿（SGA）发生率为9%（95% CI， 3–23%）；先天性畸形发生率为1%（95% CI， 0–7%）。
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其他事件：在评估的134次妊娠中，仅报告了1例血栓栓塞事件。另有一项大型队列研究报告了1例孕产妇死亡。
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疾病控制状态的影响：对四项研究的Meta分析表明，与疾病得到控制的孕妇相比，孕期存在未控制的高皮质醇血症与多种不良结局的风险显著增加相关：
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发生HDP的比值比（OR）为6.02（95% CI， 1.81–20.05）。
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发生糖尿病的OR为7.38（95% CI， 2.49–21.85）。
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发生早产的OR为2.98（95% CI， 1.14–7.78）。
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对于围产期死亡率和流产率，虽然观察到风险升高的趋势（OR分别为6.65和2.23），但未达到统计学显著性。
讨论
本系统性回顾与Meta分析的结果描绘了妊娠合并CS所带来的显著风险图景。与普通孕妇人群相比，CS孕妇的HDP、糖尿病和早产发生率均高出数倍。高皮质醇血症通过多种机制，如增加外周血管阻力、激活肾素-血管紧张素系统、促进糖异生和诱导胰岛素抵抗，直接促成了高血压和高血糖的发生，从而为不良妊娠结局埋下了伏笔。
有趣的是，本分析中CS孕妇的自然流产率（6%）低于一般人群的报道（10-15%）。这可能与纳入研究的孕妇平均年龄较低（30岁）有关，也可能存在早孕期妊娠丢失报告不足或选择性发表偏倚。然而，这并不能抵消CS带来的其他严重风险。
新生儿结局同样不容乐观。高达26%的低出生体重率和7%的围产期死亡率，远高于高收入国家的平均水平，强烈提示母体高皮质醇状态对胎儿宫内生长环境产生了直接的负面影响。早产是导致低出生体重的主要原因之一，两者相互关联。
本综述最重要的发现之一，是明确了孕期高皮质醇血症的控制状态与结局密切相关。Meta分析显示，未控制的CS使孕妇罹患HDP和糖尿病的风险增加了6倍以上，早产风险也增加了近3倍。这为临床实践提供了关键启示：积极管理、力求在孕期实现CS的生化控制，可能是改善母婴预后的有效策略。尽管相关证据的确定性被评为“低”或“极低”（主要受限于研究样本量小和潜在偏倚），但这一信号具有重要的临床指导价值。
与妊娠合并其他垂体疾病（如肢端肥大症、泌乳素瘤）的文献相比，CS孕妇的不良结局风险显得尤为突出。这可能是因为后两者中的许多妊娠是在肿瘤活动性和激素分泌得到控制后发生的，而CS妊娠常伴随着持续活跃的、未控制的激素过量状态。
当然，本研究也存在局限性。大多数纳入的研究是病例系列报告，样本量小，且许多研究开展于现代精准诊疗和围产期监护普及之前，可能高估了当前医疗条件下的实际风险。此外，无法根据CS的具体病因或治疗方案进行亚组分析，限制了结论的细化。唯一一项基于大型人群数据库的对照研究（Baghlaf等，2022）报告的风险增幅低于本Meta分析的汇总结果，提示纳入研究的异质性和时代差异。
结论
综上所述，现有证据表明，妊娠合并库欣综合征与母婴不良结局风险增加相关，尤其是妊娠期高血压疾病、糖尿病、早产和低出生体重。这些风险在存在未控制的高皮质醇血症的孕妇中似乎更为显著。尽管证据的确定性有限，但早期诊断库欣综合征，并通过多学科协作管理积极控制皮质醇水平，对于优化这类高危孕妇的妊娠结局至关重要。未来的研究需要更大样本、设计更严谨的前瞻性数据，以进一步明确疾病控制与妊娠结局之间的因果关系，并探索最优的管理策略。
