肝细胞中FKBP51过表达损害胰岛素信号通路与线粒体生物能学：揭示胰岛素抵抗的新机制

《Scientific Reports》：FKBP51 disrupts the insulin signaling pathway and impairs mitochondrial bioenergetics in HepG2 cells

本研究探索了在肝细胞中过表达FKBP51如何影响胰岛素信号通路和线粒体功能，以解决其如何促进胰岛素抵抗这一关键问题。研究人员通过在HepG2细胞中过表达FKBP51，发现其不仅损害了Akt和FOXO1的磷酸化，还加剧了糖原合成和糖异生抑制。更重要的是，研究揭示了FKBP51通过减少ER至线粒体的Ca2+转移，导致线粒体呼吸、膜电位和ATP产生下降，从而对胰岛素代谢反应产生负面影响。这一发现为理解肝脏胰岛素抵抗中FKBP51的双重作用提供了新视角。

　　

（以下为论文解读文章，字数约2000汉字）

在探讨肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的复杂病因时，胰岛素抵抗是一个绕不开的核心话题。它就像是细胞对胰岛素这一“钥匙”的命令反应迟钝，导致血糖无法顺利进入细胞被利用，最终引发一系列健康问题。科学家们一直在努力寻找导致这种“迟钝”的分子开关。近年来，一个名为FKBP51的蛋白进入了研究视野。有趣的是，在FKBP51基因敲除的小鼠中，它显示出促进胰岛素抵抗和体重增加的作用，这使得它看起来像是一个“捣蛋鬼”。然而，故事在肝脏——这个调控全身血糖平衡的关键器官中，似乎并不那么简单。之前的研究多集中在“没有FKBP51会怎样”，那么，如果在肝脏细胞中“过量”存在FKBP51，又会发生什么？它究竟是如何干扰胰岛素信号的？这种干扰会不会波及到细胞的“能量工厂”——线粒体？这些问题构成了本研究探索的起点。

为了解决这些问题，研究团队在发表于《Scientific Reports》上的这项研究中，选择使用人肝癌细胞系HepG2作为模型。他们通过向细胞中转入特定的基因构建体，成功实现了FKBP51蛋白的过表达，从而模拟其在病理状态下可能升高的情形。随后，研究者们系统性地评估了这种过表达对胰岛素经典信号通路的影响，并深入探究了线粒体的生物能量学状态，包括耗氧率（反映呼吸功能）、膜电位和ATP产量。为了揭示潜在机制，他们还检测了内质网与线粒体之间的钙离子（Ca²⁺）转移这一关键过程。

研究结果

FKBP51过表达损害胰岛素诱导的Akt和FOXO1磷酸化

研究人员首先验证了FKBP51过表达的效果，并检测了胰岛素信号通路的关键节点。他们发现，与对照组相比，过表达FKBP51的细胞在接受胰岛素刺激后，其Akt（蛋白激酶B）和FOXO1（叉头框蛋白O1）的磷酸化水平显著降低。Akt是胰岛素信号通路中至关重要的信号分子，其活化受阻通常意味着胰岛素信号传导不畅。FOXO1则是调控糖异生（肝脏生成葡萄糖）的关键转录因子。这一结果表明，FKBP51确实在胰岛素受体下游的近端环节干扰了正常的信号传导。

FKBP51过表达加剧了胰岛素对糖原合成和糖异生的抑制作用

令人意外的是，尽管上游信号Akt的活化被削弱，胰岛素对下游代谢过程的影响却并未减弱，反而被“放大”了。具体表现为：在FKBP51过表达的细胞中，胰岛素刺激导致的糖原合成（一种储存葡萄糖的方式）被更强烈地抑制；同时，胰岛素对糖异生相关基因表达的抑制作用也更加明显。这形成了一个看似矛盾的现象：上游信号通路受阻，但下游的代谢反应却被加剧。这提示FKBP51的影响可能不止于Akt这一条路径。

FKBP51过表达和胰岛素均损害线粒体生物能量学

为了解释上述矛盾，研究者将目光投向了线粒体。他们发现，无论是单独的FKBP51过表达，还是胰岛素处理，都会导致HepG2细胞的线粒体功能下降，表现为基础呼吸和最大呼吸能力降低、线粒体跨膜电位下降，以及最关键的产能产物——ATP的生成减少。这意味着细胞的整体能量代谢效率变低了。有趣的是，当同时施加胰岛素刺激和FKBP51过表达时，这种线粒体功能的抑制并没有进一步加剧，说明两者的作用途径可能存在重叠或交汇点。

FKBP51过表达减少ER-线粒体Ca²⁺转移

机制探索指向了细胞内的钙离子信号。内质网（ER）是细胞内重要的钙库，而线粒体功能的发挥，尤其是能量（ATP）生产，高度依赖于从内质网接收适量的钙离子（Ca²⁺）。实验结果显示，FKBP51过表达显著减少了从内质网到线粒体的钙离子转移。这就像一个为线粒体“供电”的渠道被掐窄了。已知胰岛素本身也能抑制这一钙转移过程。因此，FKBP51很可能通过强化或介导胰岛素对ER-线粒体钙转移的抑制，共同导致了线粒体生物能量学的下降。

结论与讨论

综合以上结果，这项研究描绘了FKBP51在肝细胞胰岛素应答中扮演的一个复杂且具有“双重性”的角色。一方面，正如预期，它在胰岛素信号通路的上游（Akt/FOXO1层面）充当了“破坏者”，促进胰岛素抵抗的发生。但另一方面，它在线粒体功能层面却成了一个“削弱者”，通过损害ER-线粒体钙离子转移，拉低了细胞的整体能量代谢水平。正是这后一种作用，可能解释了研究中观察到的矛盾现象：尽管胰岛素信号通路本身被FKBP51部分阻断，但由于线粒体产能效率的下降，细胞对胰岛素作出的某些代谢反应（如抑制耗能的糖原合成和糖异生）反而被放大了。这好比一个指挥系统（胰岛素信号）本身效率降低，但执行单位（代谢工厂）因为能源不足（线粒体功能下降），对“节约能量”的指令反应过度。

这项研究的重要意义在于，它首次在肝细胞模型中系统阐明了FKBP51过表达对胰岛素信号和线粒体功能的双重影响，并揭示了ER-线粒体钙离子转移这一潜在连接点。这不仅丰富了我们对FKBP51生物学功能的认识，也将胰岛素抵抗的分子机制从传统的信号通路缺陷，扩展到了细胞器间通讯（ER-线粒体偶联）和能量代谢障碍的层面。它为理解代谢性疾病中肝脏功能紊乱提供了新的理论视角，并提示FKBP51可能成为一个潜在的治疗靶点，针对其不同层面的作用进行干预，或许能为改善胰岛素敏感性和能量代谢开辟新的策略。