《Scientific Reports》：Evaluation of artificial intelligence identified ipratropium bromide for the treatment of coronavirus disease 2019
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面对新冠病毒不断变异，治疗药物的开发仍是关键。本研究基于AI药物筛选平台，评估了其筛选出的“老药”溴化异丙托铵(IB)治疗重症COVID-19的疗效。在能模拟全身性症状的SH101地鼠模型中发现，IB能有效降低死亡率、减轻肺部炎症，并可能预防血栓相关并发症，为COVID-19的治疗提供了新的潜在选择。
论文解读：
新冠病毒（SARS-CoV-2）引发的COVID-19疫情虽然已过高峰，但病毒仍在持续变异，新的突变株不断出现，对全球公共卫生构成长期挑战。尽管疫苗的研发和接种在防控中发挥了巨大作用，但对于已经感染、特别是重症患者的有效治疗，依然是亟待解决的医学难题。重症COVID-19不仅表现为致命的呼吸系统症状，还常常伴随着严重的炎症反应、多器官损伤以及血栓相关并发症（如心肌梗死、缺血性中风），这些都显著增加了患者的死亡风险。然而，传统的动物模型往往难以完全模拟人类重症COVID-19的全身性、多系统临床表现，这在一定程度上限制了新疗法的准确评估。同时，从海量已有药物中快速、精准地发现能够对抗新冠病毒及其引发的复杂病理过程的药物，如同大海捞针，耗时耗力。正是在这样的背景下，研究人员结合前沿的人工智能技术，希望为加速新冠治疗药物的发现开辟一条新路径。
为解决上述问题，研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项研究，旨在评估通过人工智能(AI)辅助药物筛选平台识别出的候选药物——溴化异丙托铵(Ipratropium Bromide, IB)——在治疗重症COVID-19中的安全性和有效性。为了开展此项研究，研究团队运用了几个关键的技术方法：首先，利用AI平台RAPTOR AI对来自重症COVID-19患者的血液转录组数据进行分析，并与包含超过23,000种化学品的庞大转录组数据库进行比对，从而筛选出潜在的治疗候选药物。其次，他们采用了一种特殊的罗伯罗夫斯基地鼠SH101品系作为动物模型，该模型能够成功模拟人类重症COVID-19的多种临床症状，包括高热、进行性体重下降、肺部炎症乃至血栓形成倾向，为药物疗效的全面评估提供了理想的平台。最后，研究综合运用了酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血液中D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)及炎症因子水平，组织病理学(H&E染色)和免疫组化分析肺部病变，以及肺泡灌洗液(BALF)细胞学检查等多种手段，从分子、细胞到组织器官水平系统评估了药物的治疗效果。
结果部分揭示了IB在多个层面的显著疗效：
1. 转录组学为基础的药物筛选
通过主成分分析(PCA)，研究人员发现重症患者在诊断期和恢复期的基因表达模式存在显著差异。AI算法旨在寻找能够调控诊断期失衡的转录模式，使其向恢复期靠拢的药物。结果显示，IB被列为针对COVID-19的顶级候选药物之一，而公认的抗新冠药物瑞德西韦排名第三，验证了该筛选方法的可靠性。
2. IB对体温恢复的评估
感染SARS-CoV-2的对照地鼠在感染后第1天(1 dpi)出现高热，随后迅速转为低体温并持续下降直至死亡。而接受IB或瑞德西韦单药治疗的地鼠，体温在5 dpi后开始恢复，显示药物有助于改善由感染导致的体温调节失常。
3. IB作为药物的安全性
在死亡率方面，研究结果令人瞩目：对照组死亡率高达70%，瑞德西韦治疗组为15%，而IB治疗组死亡率显著降低至5%。然而，IB与瑞德西韦的联合治疗组死亡率却达到50%，提示可能存在药物相互作用导致的毒性问题。体重变化数据也支持IB的良好耐受性。
4. IB对血栓形成和促炎细胞因子表达的影响
严重COVID-19的标志之一是血液高凝状态。研究检测了血液凝固标志物。结果显示，与对照组相比，IB治疗组血清中的D-二聚体和纤维蛋白降解产物(FDP)水平在各个时间点均显著降低，表明IB具有潜在的抗血栓形成作用，可能预防COVID-19相关的血栓并发症。同时，IB治疗也显著降低了促炎细胞因子白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的水平，证实了其抗炎效果。
5. IB对肺部抗炎作用的评估
宏观和微观的肺部观察提供了直观证据。组织病理学检查显示，对照组肺部炎症随时间加重，而IB治疗组肺部炎症程度最轻。免疫组化染色显示，IB治疗组肺部病毒相关染色区域随时间显著减少。此外，肺泡灌洗液(BALF)的细胞学分析表明，IB治疗组肺泡中的中性粒细胞浸润数量明显少于对照组和瑞德西韦组，进一步证实了IB强大的肺部抗炎能力。
研究结论与讨论部分高度概括了本研究的核心发现与重要意义。
本研究首次在能够模拟人类重症COVID-19全身性症状的SH101地鼠模型中，系统评估了吸入型抗胆碱能药物溴化异丙托铵(IB)的治疗效果。结果表明，IB不仅能有效降低感染动物的死亡率，还能显著减轻肺部炎症、降低全身性炎症因子水平，并改善血液高凝状态，提示其可能预防心肌梗死、缺血性中风等致命的血栓并发症。这些发现为IB作为COVID-19的替代或辅助治疗药物提供了强有力的临床前证据。
讨论深入探讨了其潜在的作用机制(Mode of Action, MOA)。IB作为毒蕈碱受体(M受体)拮抗剂，其已知的支气管扩张作用有助于缓解COVID-19患者的气道狭窄和呼吸困难。更重要的是，通路分析提示IB可能通过调控丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)等与炎症、细胞增殖及血小板活化密切相关的信号通路，从而发挥广泛的抗炎和抗血栓作用。这超越了其传统的支气管扩张功能，为理解其治疗COVID-19的多重效益提供了分子层面的假设。
该研究也凸显了人工智能在新药发现中的巨大潜力。面对庞大的化合物库，传统的实验筛选费时费力。而像RAPTOR AI这样的平台，能够高效分析疾病与药物作用下的基因表达变化，快速锁定有潜力的“老药新用”候选者，极大地加速了药物重定位的进程。IB从AI预测到动物模型验证的成功案例，正是这一现代研究方法价值的体现。
当然，研究也指出了未来需要探索的方向。IB与瑞德西韦联合使用时观察到的潜在毒性（死亡率高于单药治疗）提醒我们，在实际临床应用中，必须仔细研究药物间的相互作用。此外，IB在人体中的确切疗效和最佳给药方案，仍需通过严格的临床试验来最终证实。
综上所述，这项研究不仅为COVID-19的治疗提供了一个安全有效的潜在新选择，也展示了人工智能驱动与严谨的动物实验验证相结合的研究范式，在应对突发公共卫生事件的药物研发中具有重要的应用价值。
