《Nature Communications》：Vulnerability of short-term memory in a mouse model of Alzheimer’s disease
编辑推荐：
《自然·通讯》推荐语：阿尔茨海默病（AD）患者短时记忆易受干扰的神经机制尚不明确。本研究利用APP-KI小鼠模型，结合延迟反应任务与八脑区双光子钙成像，揭示了分心刺激通过破坏单神经元及群体水平的神经选择性，导致记忆脆弱。研究发现，AD模型小鼠背侧皮层功能连接性降低、活动传递的时空简并性受损是核心机制，为理解AD早期认知障碍提供了新视角。
你是否曾在与人交谈时，因为一个突然的声响而忘了刚才想说的话？这种短时记忆的瞬间丢失，在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）患者身上表现得更为严重和频繁。即便在没有明显智力衰退的早期阶段，患者也常常抱怨“刚想做的事转头就忘”，其背后的神经生物学机制一直是困扰科学界的难题。传统的观点多聚焦于长期记忆的形成与巩固障碍，但越来越多的行为证据表明，短时记忆——这种维持几秒到几分钟的“工作记忆”——在AD早期就变得异常脆弱，尤其容易受到环境中无关感官刺激（即“分心物”）的干扰。然而，大脑神经网络究竟是如何在AD病理背景下失去稳定性，导致记忆信息无法被“保护”起来的？这个核心问题悬而未决。
为了回答这个问题，一支研究团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一项深入研究。他们采用了一种携带人类阿尔茨海默病相关基因突变的APP基因敲入（APP-KI）小鼠模型，巧妙地设计了一系列行为学和神经科学实验。研究人员发现，APP-KI小鼠的短时记忆确实比正常小鼠更容易被分心刺激破坏。为了窥探大脑内部的秘密，他们动用了先进的双光子钙成像技术，同时记录了小鼠在执行延迟反应任务时，其大脑背侧八个不同皮层区域的成千上万个神经元活动。图像显示，在健康大脑中，即使有干扰，负责记忆的神经元群体也能保持相对稳定的活动模式；但在APP-KI小鼠脑中，分心物的出现犹如向平静湖面投入石子，瞬间搅乱了神经活动的选择性，无论是单个神经元还是整个神经元群体的编码都发生了混乱。
那么，这种混乱的根源是什么？研究人员通过构建循环神经网络模型来模拟观测到的神经活动，发现AD模型小鼠的神经网络内在稳定性显著降低。这与他们对真实大脑数据的分析结果一致：APP-KI小鼠背侧皮层各区域之间的功能连接性普遍减弱。大脑不同脑区需要协同工作，就像一个交响乐团，而AD似乎削弱了乐器声部之间的默契。更深入的机制探索指向了“时空简并性”这一概念。简并性是指不同神经活动模式能实现相同功能，为系统提供了鲁棒性（即抗干扰能力）。研究团队分析了跨脑区的皮层-皮层通信，发现APP-KI小鼠在传递活动信息时，可用的有效时空路径（即简并性）减少了。这意味着大脑信息转换的“备用路线”变少，一旦主路受到干扰（如分心刺激），整个系统就容易崩溃，从而导致短时记忆的丢失。
研究采用的关键技术方法
本研究主要运用了以下几种关键技术：1. APP-KI小鼠模型：使用携带人源APP基因瑞典突变（KM670/671NL）和 Iberian 突变（I716F）的基因敲入小鼠作为阿尔茨海默病模型。2. 行为学范式：采用触屏操作的延迟反应任务，并在记忆保持期内引入视觉分心刺激，以评估短时记忆的脆弱性。3. 在体多脑区神经活动记录：通过慢性植入玻璃窗，利用双光子显微镜进行钙成像，同步记录小鼠背侧皮层八个区域（包括次级运动皮层、前肢体感皮层等）的神经元活动。4. 计算神经科学分析：包括神经元选择性和群体向量分析、功能连接性计算、循环神经网络建模以及基于传递熵的因果网络分析，用以探究神经编码的稳定性和跨脑区通信机制。
研究结果
1. APP-KI小鼠的短时记忆更容易受到感觉干扰
通过延迟反应任务，研究发现APP-KI小鼠在记忆保持期内受到视觉分心刺激干扰时，其行为表现（选择正确率）的下降幅度显著大于野生型对照小鼠，这表明AD模型鼠的短时记忆具有更高的脆弱性。
2. 分心刺激破坏APP-KI小鼠的神经选择性
对成像数据进行分析发现，在分心刺激出现期间，野生型小鼠中编码任务相关信息的神经元其选择性得以维持，而APP-KI小鼠中，无论是单个神经元的方向选择性，还是神经元群体活动所表征的信息（群体向量），都出现了显著且持续的紊乱，无法稳定编码记忆内容。
3. APP-KI小鼠表现出降低的神经动力系统稳定性
通过训练循环神经网络来拟合实际观测到的神经活动，生成与实验数据统计特性相似的合成数据。分析表明，模拟APP-KI小鼠活动的网络模型，其内在稳定性低于模拟野生型小鼠的网络。这提示AD模型神经网络本身的动态特性更易失稳。
4. APP-KI小鼠背侧皮层功能连接性降低
基于神经元活动计算不同脑区之间的功能连接（相关性）。结果显示，与野生型小鼠相比，APP-KI小鼠在背侧皮层网络内部的功能连接强度普遍降低，这种连接的减弱可能直接导致了神经网络稳定性的下降。
5. APP-KI小鼠跨皮层通信的时空简并性受损
研究人员进一步利用传递熵分析脑区间的信息流，并量化了“时空简并性”——即实现特定水平信息传递的不同有效时空路径的数量。研究发现，在信息从感觉皮层向运动皮层传递的过程中（感觉运动转换），APP-KI小鼠的时空简并性显著低于野生型小鼠。这表明其大脑通信网络的鲁棒性和灵活性受损。
结论与讨论
这项研究系统性地阐明了阿尔茨海默病模型小鼠短时记忆缺陷的神经机制。结论指出，背侧皮层功能连接性的降低，以及随之而来的跨皮层通信时空简并性受损，共同构成了短时记忆在面临感觉干扰时脆弱性增加的核心神经基础。简并性的减少意味着神经网络处理信息的“缓冲容量”和“备用路径”不足，使其在应对分心刺激时显得更为僵化和易损。
该研究的意义重大。首先，它将AD的认知障碍机制从传统的突触和细胞毒性视角，扩展到了大规模神经网络计算特性的层面，强调了网络稳定性和通信鲁棒性的关键作用。其次，研究所揭示的“时空简并性”受损，为理解AD及其他脑疾病中认知灵活性的丧失提供了一个全新的理论框架。最后，这些发现可能为未来开发新的治疗策略指明方向：即不仅关注于清除病理蛋白，或许还应着眼于如何增强神经网络的功能连接和动态稳定性，以保护认知功能免受日常干扰的影响。这项发表于《自然·通讯》的工作，通过精湛的多学科技术融合，为我们理解阿尔茨海默病早期如何悄然侵蚀思维的稳定性，点亮了一盏明灯。
