《Nature Communications》：Distinct genetic profiles influence body mass index between infancy and adolescence
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本研究通过随机回归模型，揭示了从婴儿期到青春期BMI（身体质量指数）的遗传影响是年龄特异性的，并且随发育而变化。研究人员利用ALSPAC队列的纵向数据发现，影响儿童期BMI的遗传谱与成年期不同。这一发现强调了将儿童期BMI作为一种动态性状进行研究的重要性，为早期识别肥胖风险及制定干预策略提供了新的遗传学见解。
儿童期的肥胖问题已成为全球性的公共卫生挑战。身体质量指数是衡量肥胖的一个关键指标，而儿童期的高BMI是成年期肥胖的强预测因子。传统研究多关注特定时间点的BMI，然而，BMI在整个儿童期和青春期是一个动态变化的性状，其背后的遗传影响是否也随年龄而变化，尚不清楚。之前的研究多依赖于横断面设计，这可能忽略了生长发育过程中的动态遗传效应。为了深入理解遗传因素如何在整个发育过程中塑造BMI轨迹，研究人员利用了一个大型出生队列的纵向数据，旨在揭示从婴儿期到青春期的BMI遗传特征。
本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究利用了英国雅芳父母与子女纵向研究队列的基因型数据和重复测量的BMI数据。其次，核心分析采用了随机回归模型，该模型能够将重复测量数据拟合为年龄的连续函数，并估算加性遗传和个体特异性效应的方差-协方差矩阵。此外，研究还应用了主成分分析来识别遗传变异的模式，并使用全基因组关联分析来寻找与BMI轨迹特征相关的特定基因位点。最后，研究通过连锁不平衡评分回归估算了儿童期BMI特征与多种成年性状及疾病的遗传相关性。
结果
Genetic variance and SNP-based heritability
分析表明，全基因组常见遗传变异不仅影响平均BMI，也影响BMI随时间变化的轨迹形状。将方差成分转换回观测的年龄尺度后发现，从1岁到18岁，BMI的总表型方差及其所有组成部分均随年龄增加。SNP（单核苷酸多态性）遗传度在所有年龄段都显著大于零，介于23%到30%之间，这与截距（即平均年龄9.5岁）的SNP遗传度估计值一致。
Phenotypic and genetic correlations
BMI在两个不同年龄之间的遗传相关性随年龄差距的增大而降低。例如，1岁和2岁之间的遗传相关性很高，而1岁和10岁之间的遗传相关性则与零无显著差异。相比之下，表型相关性衰减得更快，但在整个年龄段仍保持非零。这意味着相近年龄间的遗传相关性相对平稳，而表型相关性则存在更尖锐的峰值。
Patterns of genetic variation
对遗传协方差矩阵进行主成分分析发现，第一主成分解释了约89%的遗传变异，其对应的特征函数值随时间从零增加，并在约10岁时达到近似平台期，这代表了一个在所有年龄段效应方向一致且幅度从儿童早期到青春期逐渐增大的遗传变异轴。第二主成分解释了约9%的遗传变异，其特征函数在约11.5岁处与x轴相交，表明该轴代表了在婴儿期和青春期对BMI具有相反效应的遗传变异。
Adjustment of childhood BMI for adult BMI polygenic score (PGS)
研究人员引入了成人BMI多基因风险评分作为一个额外的固定效应。结果发现，在调整了成人BMI PGS后，18岁时BMI的SNP遗传度大约减少了一半，从0.298降至0.145。然而，调整成人BMI PGS并未显著影响婴儿期（小于3岁）的方差成分或SNP遗传度，这突显了婴儿期BMI独特的遗传基础。
Genome-wide association analysis and genetic correlations with adult disease
对BMI轨迹特征（如截距、线性斜率等）进行的全基因组关联分析，发现了三个与截距（即平均BMI）相关的基因座，分别位于或邻近ADCY3、OLFM4和FTO基因。其中，FTO基因座内的SNP（单核苷酸多态性）还与线性斜率、二次多项式以及第一主成分相关，而ADCY3基因座内的SNP仅与第一主成分相关。利用连锁不平衡评分回归进行的遗传相关性分析显示，儿童期BMI的截距和变化率与一系列成年期心脏代谢性状存在遗传相关性，包括成人BMI、血糖相关性状、胆固醇水平以及高血压和2型糖尿病的患病风险。
本研究证实，遗传变异显著影响儿童期至青春期的BMI轨迹。研究发现，SNP（单核苷酸多态性）遗传度在整个童年期保持相对稳定，但婴儿期与青春期的遗传相关性很低，这表明影响儿童期BMI的遗传谱是动态变化的，并且婴儿期存在独特的遗传影响。对遗传协方差矩阵的主成分分析进一步揭示，大部分遗传变异（第一主成分）的效应从儿童早期到青春期逐渐增强并趋于稳定，而另一小部分变异（第二主成分）则在生命早期和后期表现出相反的效应，这为Couto Alves等人提出的理论模型提供了有力支持。此外，调整成人BMI多基因风险评分后，青春期BMI的遗传度显著降低，但婴儿期不受影响，这再次强调了婴儿期BMI的遗传独特性。全基因组关联分析成功复现了已知的与BMI相关的基因位点，并发现儿童期BMI的平均值和变化率与成年期心脏代谢风险存在遗传关联。
这项发表在《Nature Communications》上的研究，其重要意义在于首次应用随机回归模型对儿童期BMI的纵向遗传结构进行了连续建模，系统地描绘了遗传影响随年龄变化的动态图景。它强调了在研究儿童期BMI的遗传学以及其与成年疾病风险关系时，必须考虑年龄特异性的遗传效应。研究结果支持了对儿童期BMI（尤其是婴儿期）进行专门的遗传学研究，有望发现不同于成年BMI的新遗传位点，从而为肥胖的早期预防和精准干预提供新的潜在靶点。尽管存在样本量限制等局限性，但该方法学框架为利用纵向数据研究其他复杂性状的发育遗传学开辟了新途径。
