《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》：Navigating drug–drug interactions with apalutamide
编辑推荐：
老年前列腺癌（PC）患者常伴多种合并症且需服用多种药物，这使药物间相互作用（DDI）管理成为临床挑战。本文旨在梳理新一代雄激素受体通路抑制剂（ARPI）阿帕他胺与直接口服抗凝药（DOAC）、他汀类药物及口服ADT瑞鲁戈利（relugolix）联用时的潜在DDI、现有临床证据与管理策略。综述指出，尽管存在理论上的药动学影响，现有有限证据支持阿帕他胺与这些药物联用在临床上是可行的，并强调了多学科协作、患者教育与个体化监测的重要性，以确保治疗的安全性与有效性。
在抗击前列腺癌的战场上，医生们手中的武器越来越精良，比如新一代的雄激素受体通路抑制剂（Androgen Receptor Pathway Inhibitor, ARPI）。阿帕他胺（apalutamide）就是其中一员大将，它已被批准用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive PC, mCSPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant PC, nmCRPC），并在关键的TITAN和SPARTAN III期临床试验中显示出能显著改善患者的总生存期（Overall Survival, OS）。然而，一个现实问题摆在面前：前列腺癌好发于老年男性，这部分人群常常合并有心脑血管疾病等多种慢性病，平均需要同时服用5到9种药物。这就带来了一个棘手的“药物冲突”风险——药物间相互作用（Drug-Drug Interactions, DDI）。当阿帕他胺这位“新战士”遇上患者正在服用的其他“老战友”，比如预防血栓的直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulants, DOAC）、控制血脂的他汀类药物（statins），或者新型口服雄激素剥夺疗法（Androgen-Deprivation Therapy, ADT）药物瑞鲁戈利（relugolix）时，它们会“和平共处”还是“相互拆台”？这些潜在的冲突是否会降低抗癌疗效，或增加其他疾病的风险？目前相关的临床数据有限，其临床意义也尚未完全明确，这给临床医生的决策带来了不确定性。因此，深入梳理和阐明阿帕他胺与这些临床上最常联用药物之间的相互作用，对于保障老年前列腺癌患者的整体治疗效果与安全至关重要。这项题为“Navigating drug–drug interactions with apalutamide”的综述文章，正是在此背景下，对现有证据进行了一次全面的梳理与解读，发表于《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》期刊。
为评估阿帕他胺与特定药物的联用情况，研究人员主要通过对已有大型临床试验（如TITAN和SPARTAN）进行回顾性、事后分析（post-hoc analysis）来获取数据。他们也参考了专门设计的药代动力学和安全性临床研究，例如评估阿帕他胺与瑞鲁戈利联用的单臂、开放标签II期研究（Apa-RP研究）以及另一项开放标签的安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究。这些研究的主要技术方法在于对患者队列的临床数据（如生存率、血栓事件发生率、睾酮水平等）和血药浓度进行统计分析和比较，以探索联用的可行性与安全性。
研究结果
DOACs
直接口服抗凝药（DOAC），如利伐沙班（rivaroxaban）和阿哌沙班（apixaban），是CYP3A4和P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）及乳腺癌耐药蛋白（Breast Cancer Resistance Protein, BCRP）的底物。理论上，作为CYP3A4诱导剂的阿帕他胺可能会加速其代谢，降低其抗凝效果，增加血栓风险。然而，目前尚无专门针对两者联用的临床研究。一项对TITAN和SPARTAN试验的事后分析发现，在202名同时使用口服抗凝药（包括DOAC和维生素K拮抗剂）的患者中，阿帕他胺联合ADT组与安慰剂联合ADT组相比，血栓/血栓栓塞事件的发生率相似。这表明，在临床试验背景下，患者同时使用阿帕他胺和抗凝药并未增加血栓事件的风险，但该分析未评估出血并发症或血药浓度，且样本量较小。
Statins
常用的他汀类药物如阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和辛伐他汀（simvastatin）也是CYP3A4和/或BCRP的底物。阿帕他胺可能通过诱导这些酶和转运蛋白，加速他汀代谢，降低其降脂疗效，从而潜在地增加心血管风险。一项针对TITAN和SPARTAN试验数据的汇总分析显示，在1288名接受阿帕他胺治疗的患者中，有748人同时使用他汀类药物。分析发现，使用他汀类药物与阿帕他胺治疗患者的OS显著改善相关（调整后风险比为0.58）。这提示，在阿帕他胺治疗期间联合使用他汀类药物不仅是可行的，还可能带来生存获益，尽管其因果关系和机制仍需进一步研究。
Relugolix
瑞鲁戈利是一种口服的促性腺激素释放激素受体拮抗剂，作为CYP3A和P-gp的底物，与阿帕他胺联用理论上存在暴露量降低、疗效减弱的担忧。其美国处方信息建议在与CYP3A和P-gp诱导剂（如阿帕他胺）联用时，剂量需从每日120 mg加倍至240 mg。在Apa-RP研究的导入期，12名患者接受标准剂量瑞鲁戈利（120 mg）与阿帕他胺（240 mg）联合治疗28天，所有可评估患者（n=10）均达到并维持了去势水平（睾酮<50 ng/dL），且无需调整瑞鲁戈利剂量。另一项开放标签研究也评估了瑞鲁戈利（240 mg QD）与阿帕他胺（240 mg QD）联用的安全性、药代动力学和药效学，结果显示该组合能有效抑制睾酮至去势水平，耐受性良好，两种药物的血浆浓度保持稳定，安全性特征与各自单药一致。
Management strategies
管理DDI需要处方医师、药师和患者之间的多学科协作。文章总结了一些最佳实践策略：对于使用DOAC的患者，应评估继续使用的必要性，高风险患者可考虑换用依诺肝素或华法林；若必须使用DOAC，需与患者充分沟通风险获益，并密切监测血栓事件，也可考虑换用不依赖CYP酶代谢的艾多沙班（edoxaban）。对于使用他汀类药物的患者，应监测血脂水平，高风险患者可考虑换用与ARPI相互作用潜力较低的普伐他汀。对于联用瑞鲁戈利和阿帕他胺的患者，现有数据支持标准剂量（第1天360 mg，之后每日120 mg）联用的安全性，但需密切监测睾酮水平，若抑制不足可考虑加倍瑞鲁戈利剂量或换用注射型ADT。文章还指出，代谢酶和转运蛋白的基因多态性存在个体差异，未来研究应探索其对DDI个体化影响的意义。
结论与讨论
本综述总结指出，阿帕他胺通过与代谢酶（如CYP3A4、CYP2C19）和转运蛋白（如BCRP、P-gp）的相互作用，会影响老年前列腺癌患者常用药物（DOAC、他汀类药物、瑞鲁戈利）的药代动力学。尽管现有数据受到样本量小和回顾性分析设计的限制，但综合来看，阿帕他胺与这些药物联合使用在临床上是合理的。基于TITAN和SPARTAN的事后分析，联用DOAC并未增加血栓事件风险；汇总分析提示联用他汀类药物可能与生存改善相关；专门的临床研究则证实了与瑞鲁戈利联用能有效维持去势水平且安全性可控。
其重要意义在于，这篇综述为临床医生在面对老年、多病共存、多重用药的前列腺癌患者时，提供了基于现有证据的、关于阿帕他胺与关键心血管及内分泌药物联用的实用参考。它强调了在理论DDI风险与临床实际效果之间进行权衡的重要性，并系统性地提出了基于监测、剂量调整或药物替换的风险管理策略。文章最终呼吁，应加强对晚期前列腺癌患者的宣教，促进医患共同决策。未来，直接在临床和真实世界环境中评估ARPI的DDI，以及研究基因多态性对个体化治疗的影响，将具有重要价值，从而更精准地保障复杂临床情境下患者的治疗安全与疗效。
