《International Journal of Pharmaceutics》：Tip-concentrated flexible microneedles based on chondroitin sulfate and carboxymethyl chitosan with photothermal properties to improve drug delivery efficiency
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尖端集中式可溶解微针结合光热纳米颗粒，通过分层结构实现药物精准递送，提升透皮效率并兼容弯曲皮肤表面。采用天然生物高分子硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖作为基质材料，结合水溶性药物与 telluride 光热纳米颗粒，在光照下加速药物释放和扩散，同时具备抗菌和促修复功能，显著提高药物利用率和多模式治疗潜力。
Jiasen Lin|Xintong Zou|Meijing Wang|Wanting Liang|Haihong Li|Qitong Qin|Kang Luo|Wanrong Ma|Zhaoyi Ye|Yan He|Xujie Liu
广东工业大学生物医学与药学科学院，中国广州510006
摘要
微针（MN）作为一种新型的经皮药物输送方法，以其便利性、剂量精确性和提高患者依从性的能力而闻名。然而，传统的单层微针存在一个缺点：大部分药物滞留在无法穿透皮肤的背衬层中，导致药物利用率低下。为了解决传统微针在药物输送方面的局限性，我们提出了一种将药物集中在针尖的可溶解微针，并结合了光热纳米粒子。天然生物聚合物化合物硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖作为基质。通过分层设计，药物集中在针尖处，而光热纳米粒子分布在针杆和背衬层中。利用光热效应可以加速药物释放并增强经皮渗透。与传统微针相比，这种新型系统通过优化药物分布和光热响应显著提高了药物利用率和输送效率。此外，它在经皮性能和适应曲面皮肤方面也表现出色。这项研究不仅克服了单层微针单一装载功能的限制，还为开发精确的药物输送系统提供了创新思路和技术支持。
引言
随着现代医学和生物材料的进步，经皮药物输送系统因其非侵入性、易用性和高患者依从性而受到越来越多的关注（Sabbagh和Kim，2022年）。其中，微针（MN）贴片通过创建微米级通道穿透角质层并到达表皮，提供了一种有前景的替代方案。这使得药物能够以最小侵入性和精确控制的方式直接输送到更深层次的皮肤中，而不会刺激血管或神经末梢（Martínez-Navarrete等人，2024年；Terutsuki等人，2023年），从而有效减少疼痛并降低传统注射相关的交叉感染风险。此外，微针绕过了胃肠道，避免了首过代谢和口服给药常见的副作用（Gao等人，2024年）。微针系统用户友好，允许精确剂量控制，并提高治疗依从性。与传统经皮制剂相比，它们克服了皮肤渗透性差和生物利用度低等局限性（Xue等人，2024年）。它们能够实现靶向局部输送，从而降低剂量和减少给药频率，节约药物资源。由于这些优势，微针在药物输送（Chen等人，2020年）、疫苗接种（Feng等人，2023年）和美容治疗（Saha和Rai，2021年）等领域得到了广泛应用。
根据结构和输送机制，微针通常分为五种类型：实心微针、涂层微针、中空微针、水凝胶形成微针和可溶解微针（Dalvi等人，2021年）。其中，可溶解微针因其优异的生物相容性和可控的药物装载能力而受到广泛关注（McNamee等人，2023年）。目前的研究主要集中在优化材料组成和制造技术上，以提高机械强度、药物封装效率和安全性能（Zhuo等人，2025年）。然而，传统的单层可溶解微针往往存在药物利用率低和功能单一的问题。为了解决这一问题，材料科学的进步和临床需求的增长推动了更高效、多功能微针系统的发展（Liu等人，2025a；Liu等人，2025b；Wang等人，2025a；Wang等人，2025b；Yang等人，2025年）。一种有前景的方法是针尖集中装载微针，将药物装载集中在针尖处。这种设计提高了输送精度，并减少了传统均匀分布微针通常伴随的药物浪费。例如，用于多发性硬化症Everolimus经皮输送的针尖集中微针证明了药物在针尖处的完全释放，证实了该系统的输送效率得到了提升（Lin等人，2025年；Yang等人，2022年）。
为了提高微针介导的药物输送效率，策略不仅限于优化药物分布。将光热材料结合到微针系统中是一种有前景的方法，可以实现光触发、按需的药物释放。利用光热效应产生辐射热的材料称为光热材料（Yu等人，2025年）。光热纳米粒子作为光热转换的关键材料，在包括生物医学（Jiang等人，2025年；Liu等人，2025a；Liu等人，2025b；Zhao等人，2025年）、催化能量转换（Hosseini等人，2025年；Wang等人，2025a；Wang等人，2025b）和环境修复（Karaka?等人，2025年）等多个领域显示出巨大潜力。特别是在肿瘤光热治疗（PTT）中，近红外（NIR）照射产生的局部热量能够实现靶向细胞消融（Cui等人，2025年；Wu等人，2025年）。当这些剂子在病变部位积累并暴露于NIR光下时，产生的热效应可以有效破坏病变组织（Cai等人，2024年）。最近的研究还致力于利用光热效应来增强药物渗透和控制药物释放。例如，Kim等人开发了一种基于马铃薯淀粉的苯妥英钠装载生物材料，其中来自人毛发的光热粒子（HMPs）被证明可以改善皮肤渗透性（Kim等人，2024年）。同样，Cui等人引入了一种Fe3O4装载的光热微针贴片（Fe3O4@MN），可以在光刺激下实现精确控制的药物释放（Cui等人，2022年）。在新兴材料中，碲化物纳米粒子因其卓越的光热转换效率而受到特别关注，不仅在催化应用（Qureshi等人，2024年）中显示出潜力，还在光热治疗和刺激响应药物输送系统中发挥作用（Duan等人，2021年；Li等人，2022年）。
在这里，我们开发了一种针尖集中可溶解微针（MN）系统，结合了光热纳米粒子，通过光诱导释放来增强经皮药物输送（如图1所示）。微针基质使用生物相容的水溶性聚合物硫酸软骨素（CS）和羧甲基壳聚糖（CMC）配制，提供结构支持和治疗益处。水溶性药物和碲基光热纳米粒子（Te NPs）分别通过多层铸造工艺加载到微针的针尖和主体/基底区域。尽管双层微针与光热疗法的结合已得到广泛研究（Chen等人，2025年；El Sayed等人，2023年），但关于使用天然聚合物基质的柔性微针系统或环境因素（如湿度）对其机械性能影响的研究较少。我们的设计通过结合结构优化和光热响应性解决了这一不足。将药物集中在针尖处确保了快速释放，而Te NPs产生的可控热量可以加速扩散，并可用于肿瘤消融治疗。
制备的微针表现出优异的机械强度和良好的溶解性，能够快速释放药物并减少应用时间。此外，使用CS和CMC作为基质材料不仅为微针提供了足够的强度以穿透角质层，还为贴片基底赋予了柔韧性，使其能够紧密贴合曲面皮肤。除了机械优势外，CS和CMC还具有抗菌和组织修复功能（Chen等人，2023年；Sharma等人，2022年；Tao等人，2020年），使该系统特别适用于炎症性疾病。同时，嵌入的Te NPs具有强大的光热响应性，可以用于增强药物吸收或作为肿瘤消融治疗的辅助手段。与传统制造的微针相比，该系统提高了药物利用率，增强了渗透深度，并支持多功能治疗应用。本研究探讨了贴片基底的柔软度和环境湿度如何影响微针性能，并将这些因素与光热特性相结合以提高输送效率。这些发现为推进精确药物输送系统提供了理论基础和技术指导。
材料
硫酸软骨素（纯度≥98%，分子量：30–70 kDa）从上海迪百生物技术有限公司获得。羧甲基壳聚糖（脱乙酰度≥90%，分子量约20000）从合肥博美生物技术有限公司获得。罗丹明B（纯度≥97%）从上海碧德生物技术有限公司获得。明胶（凝胶强度：约250 g Bloom）从广州科盟生物技术有限公司获得。聚二甲基硅氧烷（PDMS）微针模具
针尖集中微针的制备和形态表征
由于可溶解微针的机械强度相对较低以及皮肤表面的弯曲和张力特性，实现微针的完全插入仍然具有挑战性。为了提高插入效率和优化药物输送，我们进行了初步研究，重点关注微针的几何形状和药物分布。微针的机械完整性受到其横截面形状的强烈影响，圆形横截面具有更好的抗弯曲能力
结论
总之，我们开发了一种针尖集中、柔性的可溶解微针（MN）贴片，旨在提高药物利用率并实现快速、可控的释放。该微针贴片使用生物相容的硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖作为基质材料，并整合了Te NPs作为光热剂。这种设计允许对药物装载进行精确控制，大部分药物集中在针尖处，最大化了输送效率。这些微针表现出强大的
CRediT作者贡献声明
Jiasen Lin：撰写——原始草稿、可视化、方法论、研究、数据分析、概念化。Xintong Zou：撰写——审稿与编辑、资源获取、数据分析、概念化。Meijing Wang：可视化、软件使用、研究。Wanting Liang：验证、数据分析。Haihong Li：验证。Qitong Qin：验证。Kang Luo：验证。Wanrong Ma：验证。Zhaoyi Ye：验证。Yan He：验证、监督、项目管理、资金支持
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号32171314）和广东省基础与应用基础研究基金（编号2024A1515011666）的支持。我们感谢广东工业大学的分析与测试中心提供的共聚焦显微镜（LSM 800，卡尔蔡司，德国）和扫描电子显微镜（TM3030，日立，日本）。
