基于前瞻性多中心RTOG 0617与REQUITE队列的影像组学与剂量组学模型预测肺癌患者症状性放射性肺炎

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Prediction of Symptomatic Radiation Pneumonitis in Lung Cancer Patients: A Radiomics and Dosiomics Machine Learning Approach Using the Prospective Multicenter RTOG 0617 and REQUITE trials

为了精准预测胸部放疗后症状性放射性肺炎（RP≥2级）这一严重影响患者预后的临床难题，研究人员通过前瞻性多中心临床试验数据（RTOG 0617和REQUITE），系统构建并外部验证了基于影像组学（Radiomics）与剂量组学（Dosiomics）的机器学习模型。研究揭示了辐射技术（3D-CRT vs IMRT）对模型预测性能的巨大影响，发现对于IMRT患者，基于2Gy等效剂量（EQD2）的剂量组学模型表现最佳。该研究为开发个体化、技术特异性的放射性肺炎风险预测工具提供了重要的循证依据。

　　

放射治疗是治疗局部晚期肺癌的重要手段，然而，作为一种常见的剂量限制性并发症，放射性肺炎（Radiation Pneumonitis, RP）却时常困扰着临床医生与患者。它通常表现为干咳、呼吸困难和发热，发生率在10%至20%之间，不仅增加患者痛苦，还可能影响肿瘤控制效果。因此，如果能像天气预报一样，提前预知哪位患者在放疗后更容易“发炎”，医生就能及早干预，调整治疗方案，从而提升治疗效果和患者生活质量。这正是精准医疗的理想图景。然而，实现精准预测并非易事。传统的预测模型多依赖于剂量体积直方图（DVH）参数，如平均肺剂量（MLD），或是基于单中心、回顾性的小样本研究，其预测能力和泛化到其他医院、其他患者群体的可靠性常常受到质疑。为了解决这些难题，一项基于两大前瞻性、多中心临床试验数据的研究在《International Journal of Radiation OncologyBiologyPhysics》上发表，为我们带来了新的洞见。

该研究主要采用了以下关键技术方法：首先，研究纳入了来自RTOG 0617试验（训练队列，441例患者）和REQUITE研究（外部验证队列，267例患者）的前瞻性、多中心数据，共计708例肺癌患者。其次，从患者的计划计算机断层扫描（CT）图像和三维剂量分布中，分别提取影像组学（Radiomics）和剂量组学（Dosiomics）特征，其中剂量数据既包括物理剂量也计算了生物加权等效剂量（EQD₂）。第三，采用随机森林（Random Forest）分类器作为核心机器学习模型，并利用最小冗余最大相关（mRMR）算法在嵌套交叉验证内进行特征选择，同时使用SMOTE-Tomek方法处理类别不平衡问题。最后，以QUANTEC正常组织并发症概率（NTCP）模型为基线参照，对构建的多种模型进行综合评估，并重点分析了不同放射治疗技术（三维适形放疗3D-CRT与调强放疗IMRT）对预测性能的影响。

研究结果

临床队列

训练队列（RTOG 0617）与外部测试队列（REQUITE）的患者在年龄上存在显著差异，REQUITE队列患者中位年龄更高。两个队列在症状性放射性肺炎（CTCAE≥2级）的发生率上也有明显不同，RTOG 0617队列的发生率为15%，几乎是REQUITE队列（7.9%）的两倍。

基线模型

研究首先评估了基于临床特征、DVH参数和NTCP模型的预测能力。结果显示，单纯的临床模型预测能力有限（ROC-AUC约0.45-0.51），而DVH模型和NTCP模型在整体测试集上取得了相似的ROC-AUC（约0.56-0.59）。然而，亚组分析揭示了一个关键现象：NTCP和DVH模型在3D-CRT患者中表现出中等预测能力（ROC-AUC可达0.78），但在IMRT患者中几乎与随机猜测无异（ROC-AUC 0.48-0.51）。这强烈暗示了辐射技术是影响预测模型表现的关键因素。

影像组学与剂量组学模型

在众多模型比较中，基于标准剂量亚组的影像组学模型和在全部训练集上构建的基于等效剂量的剂量组学（Dosiomics_EQD2）模型表现相对突出，但整体预测性能依然有限（测试集ROC-AUC分别为0.56和0.51）。与基线模型类似，Dosiomics_EQD2模型也显示出强烈的技术依赖性（3D-CRT亚组ROC-AUC 0.75，IMRT亚组仅0.39）。针对这一现象，研究者构建了一个Dosiomics_EQD2集成模型，即分别为3D-CRT和IMRT患者训练独立的分类器，再将结果整合。这一策略将整体测试性能提升至ROC-AUC 0.61，超越了其他建模策略在IMRT患者中的表现。

技术分层分析

为了深入探究辐射技术的影响，研究分别针对仅接受3D-CRT或仅接受IMRT的患者群体构建模型。结果一致表明，3D-CRT模型（无论基于何种特征集）的预测性能普遍优于对应的IMRT模型。对于IMRT患者，传统的DVH和临床模型预测能力很弱，而Dosiomics_EQD2模型则表现出相对最好的潜力（测试ROC-AUC 0.60）。

结论与讨论

本研究基于两个大型前瞻性多中心队列，系统评估了影像组学和剂量组学模型预测症状性放射性肺炎的能力。核心结论是：总体而言，这些先进模型的预测能力有限，但放射治疗技术（3D-CRT vs IMRT）对预测性能有着巨大且不可忽视的影响。

具体而言，对于广泛使用的QUANTEC NTCP模型以及基于DVH的模型，其预测效力高度依赖于辐射技术。它们在传统的3D-CRT患者中表现尚可，但在已成为现代主流的IMRT患者中几乎失效。这一发现印证了模型创建者Marks等人的担忧，即基于旧技术（3D-CRT）开发的模型可能不适用于剂量分布模式更复杂的现代技术（如IMRT）。本研究的突破点在于，它首次在大规模前瞻性外部验证中明确了这种技术差异，并提出了应对策略：为IMRT患者开发的、基于生物加权剂量组学（Dosiomics_EQD2）的特异性模型，展现出了优于传统方法的预测潜力（尽管绝对值仍不高）。

研究的意义深远。首先，它为放射性肺炎预测模型的研究设立了更严谨的标准。研究揭示了仅基于回顾性、单中心小样本数据所报告的“优异”性能（ROC-AUC可达0.8以上）在面临真实世界多中心、前瞻性、技术混杂的数据时可能大幅衰减，强调了严格数据分割、避免数据泄露以及进行外部验证的重要性。其次，研究明确指出了“一刀切”的预测模型行不通，未来的模型开发必须考虑并纳入辐射技术这一关键协变量，甚至需要为不同技术开发定制化的模型。最后，尽管当前模型的绝对性能有待提升，但本研究为建立更稳健、更具泛化能力的个体化风险预测工具奠定了坚实的数据与方法学基础，指明了技术特异性建模是迈向精准预测的重要方向。

总之，这项工作如同一面镜子，既反映了将先进影像/剂量组学应用于复杂临床预测挑战时面临的现实困难（如多中心数据异质性、类别不平衡、技术演进的影响），也清晰地照亮了通往更可靠预测模型的必经之路——即基于高质量前瞻性数据，正视并解析临床实践中的关键混杂因素，进行审慎而严格的技术特异性模型开发与验证。