《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Hypofractionated Versus Normofractionated Accelerated Radiation Therapy With or Without Cisplatin for Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HYPNO): A Randomized, Open-Label, Phase 3, Noninferiority Trial
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为了探索更高效的放疗方案以缓解医疗资源压力并改善患者便利性，研究者开展了一项名为HYPNO的大型随机、开放标签、III期、非劣效性试验，比较了局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的4周大分割加速放疗方案与5.5周标准分割加速放疗方案的疗效与安全性。结果显示，20次、总剂量55 Gy的大分割（HFX）方案在肿瘤局控率及≥3级晚期不良事件发生率方面，均非劣效于33次、总剂量66 Gy的标准分割（NFX）方案，且显著缩短了总治疗时间。该研究为HNSCC的根治性放疗提供了一种资源节约、方便患者且疗效相当的新选择。
面对全球范围内，特别是中低收入国家（LMICs）头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的高发病率与放疗资源紧张的矛盾，医学界一直在寻求更高效、更经济的治疗方案。传统的根治性放疗疗程长（通常6-7周），给医疗系统和患者都带来了沉重负担。同时，基于经典的线性二次（LQ）模型和细胞加速再增殖理论，研究者们推测：通过提高单次分割剂量（即大分割，HFX）并缩短总治疗时间，可能能够在控制总剂量的情况下，既保持肿瘤杀灭效果，又不增加正常组织的晚期损伤。这种“以时间换空间”的生物学构想，为研发更短疗程的放疗方案提供了理论基础。于是，一项旨在验证该构想的大型国际临床研究——HYPNO试验应运而生。
为了回答上述问题，国际原子能机构（IAEA）资助开展了一项多中心、实用性、嵌入式、双臂、随机对照、开放标签的III期非劣效性临床试验，即HYPNO试验。该研究主要采用了随机对照试验（RCT）的设计方法，从2014年3月至2020年2月，在12个中心共入组了792名局部晚期HNSCC患者，随机分配至试验组（HFX）或对照组（NFX）。关键技术方法包括：1）基于生物效应模型的放疗方案设计，比较了55 Gy/20次（4周）与66 Gy/33次（5.5周）两种加速放疗方案；2）允许联用或不联用每周顺铂（35 mg/m2）的同步放化疗；3）采用严谨的意向性治疗（ITT）原则进行统计分析，并使用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier法评估主要终点事件；4）研究中融合了包括二维（2D）、三维适形放疗（3DCRT）和调强放疗（IMRT）在内的多种放疗技术，甚至允许使用钴-60（60Co）源，以增强在资源有限地区的适用性。
研究结果
患者特征与治疗依从性：
入组的792名患者基线特征在两组间均衡，主要为有吸烟史的男性，约半数肿瘤位于口咽部，59%为IV期。放疗处方剂量的完成率很高（HFX组99%，NFX组95%），总治疗时间的实际差异（11.5天）与模型预测（11.2天）非常接近。75%的患者接受了同步顺铂化疗，两组完成度均良好。
早期不良事件：
早期毒性反应在两组间相似。≥3级黏膜炎发生率分别为HFX组50.9%和NFX组54.7%（P=0.30）。≥3级吞咽困难发生率相近（40.5% vs. 41.6%）。值得注意的是，HFX组患者在治疗结束时的体重减轻（≥10%）发生率（29.2%）显著低于NFX组（42.1%， P < .001），且中位体重下降也更少（4.1 kg vs. 5.2 kg， P = .010）。≥3级皮肤反应在HFX组更少见（8.6% vs. 22.1%， P < .001）。
主要终点：非劣效性检验：
该研究的两个共同主要终点是局部区域控制（LRC）和≥3级晚期不良事件。
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局部区域控制：三年LRC率在HFX组为50.7% ± 2.7%，在NFX组为51.2% ± 2.7%。风险比（HR）为1.098（90% CI: 0.93-1.30）。非劣效性检验拒绝了预设的10%的非劣效界值（P = .04），证实HFX方案在肿瘤控制方面非劣效于NFX方案。
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≥3级晚期不良事件：三年无≥3级晚期不良事件率在HFX组为18.8% ± 2.4%，在NFX组为20.2% ± 2.4%。HR为0.926（90% CI: 0.68-1.25）。非劣效性检验同样拒绝了10%的非劣效界值（P = .004），证实HFX方案在晚期毒性方面也非劣效于NFX方案。最常见的≥3级晚期事件是吞咽困难，两组发生率相近（HFX 7.7% vs. NFX 8.8%）。
次要终点及其他结果：
三年总生存率（OS）和三年无进展生存率（PFS）在两组间也极为接近，绝对差异均≤1.4个百分点，且HR的置信区间均包含1，无统计学显著差异。
预设的亚组分析：
亚组分析显示，治疗效果在不同肿瘤部位（口咽、下咽、喉等）、T/N分期、是否使用顺铂、以及放疗技术（2D、3DCRT、IMRT）和放射源（60Co vs. 6-MV直线加速器）之间均未观察到显著的异质性。这表明HYPNO方案的获益是普遍且稳定的，不受上述因素的影响。
研究结论与讨论
HYPNO试验成功达到了其预设目标。研究结论明确指出：对于局部晚期HNSCC的根治性放疗，为期4周、共20次、总剂量55 Gy的大分割加速（HFX）方案，在局部区域肿瘤控制和≥3级晚期不良事件方面，均非劣效于为期5.5周、共33次、总剂量66 Gy的标准分割加速（NFX）方案。这一结论直接验证了试验设计之初基于放射生物学模型的假设。
该研究的意义重大且多维。首先，在临床实践层面，HYPNO方案将放疗次数减少了13次（相比对照方案）或15次（相比常规35次方案），总治疗时间缩短了约1.5-3周。这不仅为患者带来了极大的便利，减少了往返医院的次数和潜在费用，也显著降低了因各种原因导致治疗中断的风险（HFX组治疗中断>5天的比例为10%，低于NFX组的18%）。其次，在公共卫生和资源分配层面，这一“资源节约型”方案尤其适用于放疗设备紧张、患者众多的中低收入国家，能够在不牺牲疗效的前提下，提升医疗系统的服务容量。最后，在学术层面，HYPNO试验为头颈部鳞癌的剂量-时间-分割生物学提供了宝贵的III期循证医学证据。它证实了在充分考虑肿瘤加速再增殖（研究中采用的剂量恢复速率为0.65 Gy/天）的前提下，通过精心设计的大分割方案，可以安全地实现治疗加速，这为未来进一步优化放疗分割模式树立了重要的基准。
研究也坦诚地指出了其局限性，例如未常规进行人乳头瘤病毒（HPV）检测，因此无法评估该方案在HPV相关HNSCC中的特异性效果。然而，作者引用其他研究数据间接表明，加速放疗的获益在p16阳性和阴性患者中均存在，这为HYPNO方案在HPV相关肿瘤中的潜在适用性提供了支持。此外，试验未收集生活质量数据，未来研究可对此进行补充。
总而言之，HYPNO试验是一项具有里程碑意义的实用型研究。它证明了一种短疗程、大分割的放疗方案可以成为局部晚期头颈部鳞状细胞癌标准治疗方案的有效且高效的替代选择，实现了患者获益、疗效保障和资源节约三者的平衡，对未来该领域的临床实践和研究方向产生了深远影响。该研究成果正式发表于《International Journal of Radiation OncologyBiologyPhysics》期刊。
