基于稀疏无准直γ传感器网络在177Lu放射性药物治疗中进行连续、临床前活性重建

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Continuous, Preclinical Activity Reconstruction in 177Lu-based Radiopharmaceutical Therapy Using a Sparse Uncollimated γ-Sensor Network

为解决177Lu放射性药物治疗（RPT）中因患者异质性导致剂量优化困难、传统SPECT成像耗时昂贵无法获取连续活性分布数据的问题，研究人员开发了一种低成本、稀疏、无准直γ传感器网络与重建算法。该系统能在1分钟时间分辨率下，于临床前前列腺癌模型中高精度重建肿瘤和风险器官（OAR）的实时活性和时间-活性曲线（TAC），其重建结果与金标准小动物SPECT高度线性相关（R2>0.99）。该研究为实现近连续、低成本的患者特异性RPT剂量监测和个性化治疗提供了创新性技术路径。

　　

癌症治疗如同一场精准的“体内放疗”，尤其对于已发生转移、传统疗法效果有限的晚期前列腺癌患者而言。近年来，一种名为[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的放射性药物疗法（Radiopharmaceutical Therapy, RPT）带来了新希望。它如同一枚“智能核弹”，通过靶向前列腺特异性膜抗原（Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA）将放射性核素¹⁷⁷Lu精准递送至肿瘤细胞内部，利用其释放的β射线从内部摧毁癌细胞。该疗法已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，显著改善了转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, mCRPC）患者的生存期。

然而，这枚“智能核弹”的投放并非毫无挑战。一个核心难题在于“剂量”：如何确保每个肿瘤都接收到足以杀死癌细胞的辐射剂量，同时最大限度地保护肾脏、膀胱等正常器官（即风险器官，Organs-at-Risk, OAR）免受伤害？现实情况是，由于患者之间存在巨大的个体差异——如PSMA表达水平、肿瘤对药物的摄取和滞留能力、日常生理状态（心率、血流量、排泄动力学）的不同——导致相同的标准剂量在不同患者体内产生的实际效果天差地别。有些患者的肿瘤可能“吃不饱”，疗效不佳；而另一些患者的正常器官却可能“吃太饱”，引发严重毒性。目前临床上普遍采用的“一刀切”标准给药方案（例如，每6周给予7.4 GBq，最多6个周期），显然无法应对这种复杂性。

要精准计算每个肿瘤和器官实际吸收的辐射剂量，关键在于获取放射性药物在体内随时间的分布变化，即绘制出连续的“时间-活性曲线”（Time-Activity Curves, TAC）。当前的金标准成像技术——单光子发射计算机断层扫描（Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT）——虽然能提供全身的活性分布“快照”，但它存在几个硬伤：成像耗时漫长（通常30分钟以上）、设备昂贵且非普适、无法频繁进行。因此，患者在整个治疗过程中往往只能接受一次甚至不做SPECT扫描。仅凭单次扫描来估算总吸收剂量，误差可能超过70%。这好比试图通过仅有的几张模糊照片来精确还原一部动态电影的完整情节，其难度和不确定性可想而知。临床迫切需要一种能够实现近连续、低成本、高时间分辨率的活性监测平台，以弥补现有成像技术的不足，为真正的个性化RPT剂量管理铺平道路。

正是在此背景下，由Rahul Lall、Michael Evans、Youngho Seo、Ali Niknejad和Mekhail Anwar组成的研究团队，在《International Journal of Radiation OncologyBiologyPhysics》上发表了一项创新研究。他们提出并验证了一种基于稀疏无准直γ传感器网络的高时间分辨率活性重建方法，旨在革命性地改变我们监测RPT体内动力学的方式。

为开展这项研究，作者团队运用了几个关键技术方法。首先，他们自主设计并搭建了一个低成本、稀疏的无准直γ传感器网络系统。该系统核心是多个基于光学纤维的闪烁体探测器，每个探测器由掺铕的Y₂O₃磷光粉（用于闪烁γ光子）、雪崩光电二极管、光学光纤耦合及读出电路等组成。探测器无需笨重的铅准直器，从而实现了小型化、轻量化和低成本。其次，他们发展了一套基于先验解剖知识的数学重建框架与算法。该方法利用治疗前扫描（如PET/CT）获得的肿瘤、OAR及传感器位置信息，构建分布式点源（Distributed Point Source, DPS）模型来模拟各病灶的γ光子发射。通过结合传感器实测计数率（Counts Per Second, CPS）与模拟数据，并采用马尔可夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo, MCMC） 方法进行贝叶斯推断，最终重建出各部位未知的活性和单位毫升组织百分注射活性（%IA/mL）。研究验证分为两部分：一是使用装载不同活度[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的小型水体模进行原理验证；二是在4只携带不同数量、位置和PSMA表达状态（PC3-PIP为PSMA阳性，PC3-flu为PSMA阴性）肿瘤的免疫缺陷小鼠模型上进行体内（in vivo） 实验，并在注射后多个时间点（10分钟、6、12、24、48小时）与SPECT/CT成像结果进行对比。

研究结果

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  无准直γ传感器的线性响应
  研究首先证实了自主研发的γ传感器在宽达四个数量级的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617活度范围内（18.5 kBq至111 MBq）表现出高度线性响应（最小二乘线性拟合R²=0.999），误差极低。这为后续的精确量化奠定了硬件基础。
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  小型体模活性重建
  在一个装有四个不同活度药瓶的3D打印水模实验中，研究团队测试了重建算法的可行性。结果显示，当传感器网络提供的方向性信息足够充分时（特别是从不同平面增加传感器后），算法能够成功重建所有四个药瓶的活性，误差小于5%。预测的CPS与实验测量的CPS高度吻合，证明了DPS模型和MCMC重建方法的有效性。
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  体内活性重建
  这是研究的核心验证部分。研究在4只荷瘤小鼠身上成功重建了肿瘤（PC3-PIP和PC3-flu）、肾脏和膀胱在五个时间点的%IA/mL，并绘制了TAC。结果显示，即使是遗传背景相同、肿瘤来源一致的小鼠，其肿瘤对放射性配体的摄取绝对值以及随时间变化的趋势也存在显著差异，凸显了患者（或模型）间异质性和个性化监测的必要性。例如，PC3-PIP肿瘤的活性在1-12%IA/mL之间变化，峰值出现在注射后10分钟到12小时不等；而作为阴性对照的PC3-flu肿瘤摄取很低（约1%IA/mL），并呈指数下降；肾脏和膀胱则表现出典型的快速摄取和排泄动力学。
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  与SPECT/CT的对比验证
  为了评估重建系统的准确性，研究人员将90个不同时间点、不同器官的重建总活性和%IA/mL与SPECT/CT的测量结果进行了全面对比。结果显示，两者之间存在高度线性相关：总活性的R²=0.991（皮尔逊相关系数r=0.9982），%IA/mL的R²=0.994（r=0.9975）。这种近乎1:1的映射关系在从37 kBq到14.8 MBq的总活性范围以及从0.1%到160%的%IA/mL动态范围内均保持稳定，有力证明了该重建系统在复杂生物体内环境下的精确性。此外，系统以1分钟的时间分辨率进行采集和重建，比传统小动物SPECT快30倍以上，使其能够捕捉到注射后早期的快速动力学变化，而SPECT因长达30分钟的积分时间在此时间段内无法精确反映瞬时状态。

结论与讨论

本研究成功展示了一种首创的、基于稀疏无准直γ计数的活性重建方法，能够在临床前前列腺癌模型中，无需依赖任何治疗后SPECT/CT扫描，即可非侵入性地、高精度地重建多个肿瘤和风险器官的%IA/mL和TAC。该系统的成功得益于两大核心理念的结合：使用无准直传感器以收集来自所有方向的γ光子（提高计数效率，缩短采集时间），以及充分利用先验解剖知识（降低问题维度，减少所需的方向性信息）。这使得研究者能够使用一个稀疏的传感器网络（本研究用了8个探头），在极短的采集时间（1分钟）内完成重建，从而实现了接近连续的监测能力，同时系统成本远低于SPECT设备。

研究的重要意义在于为¹⁷⁷Lu-RPT的个性化剂量管理提供了一个极具潜力的技术平台。它直接针对当前临床实践中因SPECT局限而无法获取连续TAC、从而导致剂量计算不确定性和“一刀切”给药的痛点。该技术若成功转化至临床，有望以类似可穿戴背心或临床支架的形式，让患者在治疗后进行多次、短时、舒适的监测，从而绘制出近乎连续的个体化TAC。这将使医生能够更准确地计算肿瘤和OAR的实际吸收剂量，为调整给药方案（如剂量、分次）、实现真正的“量体裁衣”式治疗提供关键数据支持，最终目标是提高疗效并降低毒性。

当然，将技术推向临床仍需解决一些挑战，例如在更大尺度（患者）上处理组织衰减和散射效应的校正、确保先验解剖信息（来自治疗前PET/CT）的分割精度，以及应对器官（如膀胱）体积和位置变化带来的不确定性等。但本研究在临床前模型中验证的原理可行性，以及从通量、成本、时间分辨率等方面分析的临床转化前景，为后续解决这些工程性问题、推动该技术走向患者床边提供了坚实的基础和强大的动力。这项工作不仅为改善¹⁷⁷Lu-RPT的疗效与安全性开辟了新途径，也为更广泛的放射性药物疗法的精准剂量学监测树立了创新的范例。