《Journal of Advanced Research》：Unlocking the secrets of gut microbiota: The untapped potential of
Caenorhabditis elegans
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本综述聚焦于经典模式生物——秀丽隐杆线虫在肠道微生物组研究中的独特优势与应用潜力。文章系统阐述了其透明躯体、无菌肠道可实现性、代谢/免疫通路进化保守性，以及可定制化微生物膳食等特点，使其成为研究宿主-微生物群相互作用的优质简化模型。综述深入探讨了利用该模型在衰老、先天免疫、肥胖及相关疾病（涉及DAF-2/DAF-16、p38 MAPK等关键通路）机制研究中的进展、现有瓶颈及未来整合多组学与人工智能的发展方向，为领域提供了新的研究视角。
在生命科学的宏大图景中，肠道微生物群如同一个隐秘的宇宙，与宿主健康息息相关。然而，深入研究其复杂相互作用的机制，常受限于传统哺乳动物模型面临的伦理、成本、周期长及操作复杂性等挑战。此时，一种微小的模式生物——秀丽隐杆线虫，正展现出其未被充分重视的独特价值。它以微生物为食，拥有通体透明的躯体、极短的寿命、与人类高度同源的基因，并能接受定制化的“微生物膳食”，这些特质使其成为探索肠道菌群奥秘的利器。
秀丽隐杆线虫与微生物的关系及其作为肠道微生物研究模型生物的优势
在自然界，线虫与微生物形成了复杂的共生、互生乃至“尸食”关系。微生物产生的气味分子能被线虫发达的化学感受系统识别，引导其趋向有益菌或避开病原体。例如，某些普罗维登斯菌能产生酪胺，吸引线虫取食并定植其肠道；而铜绿假单胞菌产生的群体感应信号分子则会诱发线虫的回避行为。
线虫的肠道是一个由20个细胞构成的管状结构，其上皮细胞顶端的微绒毛与哺乳动物肠道特征相似。这种相对简单的结构，结合其全身透明度，使得在显微镜下直接观察微生物在肠道内的定植与动态变化成为可能，例如利用绿色荧光蛋白标记的细菌进行实时监测。
与小鼠、斑马鱼等模型相比，秀丽隐杆线虫在肠道微生物研究中具备多重独特优势：寿命极短，可大幅缩短研究周期和成本；易于进行基因编辑和遗传操作；可实现无菌个体的培养与特定微生物的共培养，精准构建“个性化”微生物群落；通体透明，便于进行活体荧光成像与高通量表型筛选。这些特点使其特别适合于研究单一微生物或特定微生物群落与宿主间的因果关联。
肠道微生物群与秀丽隐杆线虫摄食行为及代谢的关联
线虫的摄食行为深受其肠道微生物群的影响。微生物代谢产生的气味分子，如醇、酮、醛等，能被线虫头部的AWA、AWB、AWC等嗅觉神经元感知。这些气味信号通过G蛋白耦联受体、鸟苷酸环化酶等传递，最终调节线虫的趋化性或避性行为。例如，经由AWB神经元上的ODR-10受体感知有害气味后，信号通过中间神经元传递至运动神经元，从而执行后退避让行为。
这种“闻香识菌”的能力，构成了线虫选择食物、避免病原感染的第一道防线。同时，摄入的微生物及其代谢产物能深刻调节线虫的能量代谢。某些病原菌如阴沟肠杆菌，可通过上调脂肪合成相关基因，导致线虫脂质积聚；而许多益生菌则显示出相反的调节作用。例如，戊糖片球菌能通过激活胰岛素/IGF-1信号通路下游的DAF-16，并下调脂质合成基因，从而减少脂滴积累。动物双歧杆菌乳亚种BPL1则能通过其脂磷壁酸，调节IGF-1通路，减轻高糖饮食诱导的脂肪积累。
线虫能整合能量感知与微生物群落信号，调整其摄食策略。饥饿时会增加探索行为和摄食，饱食后则通过转化生长因子β等信号途径表现出静止行为。这种摄食与代谢系统的联动，揭示了肠道微生物通过调节宿主能量代谢和免疫通路来影响健康的内在逻辑。
模型生物秀丽隐杆线虫在肠道微生物研究中的应用：衰老、先天免疫与肥胖
在衰老研究领域，线虫的短寿命使其成为筛选抗衰老益生菌的优质模型。研究表明，加氏乳杆菌LG2055可通过上调肠道细胞中SKN-1的活性，诱导抗氧化基因表达，从而延长线虫寿命。一些土壤来源的微生物或其组分，如分枝杆菌的阿拉伯半乳聚糖肽聚糖，也被发现具有延寿效应。这些发现不仅验证了线虫模型的有效性，也为将益生菌抗衰老理论转化为实践提供了新视角。
在先天免疫方面，尽管线虫缺乏适应性免疫细胞，但其表皮和肠道上皮细胞的先天免疫系统是抵御病原体的关键屏障。p38 MAPK通路、DAF-2/DAF-16胰岛素样通路、TGF-β通路等在免疫防御中扮演核心角色。某些乳酸杆菌可通过激活p38 MAPK信号，增强线虫的肠道屏障功能和病原体抵抗能力。有趣的是，神经元也参与免疫调节，例如γ-氨基丁酸能信号可通过PMK-1/p38通路增强肠道防御。
在肥胖及相关代谢研究方面，线虫模型通过高糖或高脂饮食诱导脂质积累，已成功用于评估微生物的调节作用。许多益生菌显示出抑制脂肪积累、改善肥胖表型的能力，其作用机制常涉及保守的胰岛素信号通路和脂代谢相关基因的调控。这些在线虫模型中验证有效的益生菌，部分也在哺乳动物模型中显示出类似的代谢调节功效，体现了该模型在转化研究中的预测价值。
总结与展望
综上所述，秀丽隐杆线虫凭借其独特优势，已成为连接微生物与宿主健康研究的强大桥梁。它在阐释肠道微生物调节宿主衰老、免疫、代谢和行为等方面提供了独特而深入的见解。然而，该模型也存在局限性，如其肠道结构相对简单、缺乏专门的免疫细胞、行为指标有限等，这些都可能限制其结论向更复杂的哺乳动物系统外推的普适性。
未来，随着微流控芯片、CRISPR基因编辑、多组学技术及人工智能的融合应用，有望在单个芯片上实现对基因编辑线虫的长期培养、微生物与宿主互作的实时动态监测以及高通量筛选。建立独立的线虫肠道微生物研究数据库，将有助于整合现有知识，推动领域发展。通过继续挖掘和优化这一模型，我们有望更高效地揭示肠道微生物群的奥秘，并将其转化为促进人类健康的新策略。
