《Advanced NanoBiomed Research》：Nanomaterial-Mediated Near-Infrared Photothermal Neuromodulation for Neurologic Disorders
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这篇综述系统阐述了基于近红外（NIR）光与光热纳米材料（如金纳米颗粒、石墨烯、碳纳米管等）相结合的非侵入性、高时空精度的神经调控新技术。文章深入剖析了其光热转换机制、对神经元及胶质细胞的调控作用（涉及温度敏感离子通道TRPV1/TREK-1、血脑屏障(BBB)通透性、神经保护与再生等），并全面探讨了该技术在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、癫痫、中风等重大神经系统疾病治疗中的应用潜力、最新进展及面临的生物相容性、靶向性等挑战，为未来神经科学研究和临床转化提供了重要视角。
引言：神经系统疾病治疗的新曙光
神经系统疾病因其高致残率和难以根治的特点，给患者和社会带来沉重负担。传统的药物治疗、手术和康复方法在疗效和副作用方面存在诸多局限。神经调控技术，作为一种具有靶向性的微创或无创治疗手段，已在临床上用于治疗多种神经系统疾病。然而，以深部脑刺激(DBS)为代表的传统电刺激技术缺乏脑区精准性，经颅磁刺激疗效个体差异大，超声刺激存在组织损伤风险，而近红外(NIR)光生物调节又因光子散射导致深部靶点能量不足。
为了攻克精准调控的难题，结合近红外光的组织穿透特性和材料科学，一种新型的非侵入性、非遗传学光控神经调控技术应运而生。这项技术的核心在于利用近红外光激发光热纳米材料产生局部热效应，从而精确调控神经元活动。相较于传统方法，近红外光介导的光热神经调控提供了卓越的时空精度和选择性，为理解神经系统工作机制和治疗相关疾病开辟了新道路。
光热纳米材料的“兵器谱”
能否实现精准、高效的光热神经调控，关键在于“能量转换器”——光热纳米材料。这些材料在分子尺度上响应神经过程，其尺寸、形状、组成和表面性质均可精确调控，从而优化其光热转换性能。
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金纳米颗粒(AuNPs)：是此领域的明星材料。其形状多样，包括纳米球、纳米棒(AuNRs)、纳米笼、纳米壳和纳米星等，可通过调节形状和长径比来精确匹配近红外光的吸收波长。金纳米棒因其易于调谐的光学性质备受青睐。研究表明，近红外光激发的AuNPs可通过光热效应影响细胞内Ca2+信号和电活动，促进神经干细胞分化、神经元生长，并具有较低的细胞毒性。
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石墨烯基材料：以二维结构和高导热性著称，是神经再生的理想平台。石墨烯可作为优异的细胞粘附层，促进神经干细胞向神经元分化。其衍生物如氧化石墨烯(GO)和还原氧化石墨烯(rGO)具有良好的光热转换性能、溶解性和生物相容性。特别是rGO，其近红外吸收能力可达GO的3-4倍。这些材料不仅能用于治疗，其固有的荧光猝灭能力还可用于阿尔茨海默病(AD)的生物标志物检测。
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碳纳米管(CNTs)：包括单壁和多壁碳纳米管(MWCNT)，以其出色的热学和光学特性在生物医学领域广泛应用。它们能有效穿透血脑屏障(BBB)，并在近红外波段表现出极高的光热转换效率。研究已证实，CNTs复合材料能强力调控神经干细胞的粘附、存活、分化和轴突生长，但其潜在的致癌性等毒性机制仍需深入评估。
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其他新兴材料：包括二维材料黑磷(BP)和MXene、金属有机框架和共价有机框架等。黑磷具有良好的生物相容性和稳定性，其光热效应可用于调节BBB通透性。MXene（如Ti3C2Tx）则因其高效的光热转换性能被用于安全的神经刺激。
从吸光到发热：光热转换的三部曲
光热纳米材料的工作机制遵循一套清晰的物理过程：
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光吸收：纳米材料通过其独特的等离子体共振（如金纳米颗粒）、电子能级跃迁（如半导体材料）或晶格振动等方式，高效吸收特定波长（主要是近红外）的光子能量。
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热转换：吸收的光能通过非辐射弛豫过程迅速转化为热能。对于金属纳米结构，这涉及等离子体激元的激发、热电子产生、电子-声子散射等一系列步骤，最终将能量传递给晶格。对于碳基材料和有机聚合物，则主要通过分子振动产热。
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热传导：产生的热能在纳米材料内部快速扩散，并通过热传导传递到周围的组织环境中，形成局部高温场。纳米材料的尺寸、形貌和界面特性会显著影响其热导率。
调控神经的“热”力魔法
局部产生的热量如何影响复杂的神经系统？其核心在于温度变化能够精准地干预神经元和胶质细胞的生理活动。
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调控神经元活动：主要有两大机制。一是改变神经元膜电容和电阻，产生电容电流，当超过阈值时即可触发动作电位。二是激活神经元膜上的温度敏感离子通道，这是目前研究最广泛的机制。瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)在温度超过约43°C时被激活，导致钙离子内流，增加神经元兴奋性；而双孔域钾通道(TREK-1)在接近37°C时被激活，促进钾离子外流，降低神经元兴奋性。因此，通过精确控制光热产生的温升，可以实现对神经元活动的“促进”或“抑制”双向调控。安全至关重要，研究表明，可逆的神经抑制通常需要1.4°C–4.5°C的温升，而超过6.1°C则可能导致不可逆的细胞损伤。
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促进神经保护与修复：光热效应能发挥强大的神经保护作用。一方面，局部温和升温可暂时、可逆地增加血脑屏障的通透性，为药物入脑开辟通道。另一方面，光热效应能促进神经干细胞分化为神经元，刺激轴突生长和神经再生。其机制包括激活TRPV1通道引起钙内流，进而上调神经生长因子(NGF)等神经营养因子的表达，以及通过清除活性氧(ROS)来抗细胞凋亡。
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调节胶质细胞功能：胶质细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞）的异常激活与神经炎症密切相关，是许多神经系统疾病的共同病理特征。光热刺激可以调节胶质细胞的活性，例如，通过诱导活性氧生成来影响炎症介质释放，或促进具有修复功能的M2型小胶质细胞活化。研究表明，光热响应材料不仅能抑制反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成，还能在脊髓损伤模型中有效抑制炎症细胞浸润，为神经元再生创造有利的微环境。
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调控外周自主神经：光热技术的应用不仅限于中枢神经系统。例如，通过金纳米棒介导的光热效应抑制左侧星状神经节(LSG)的过度活动，可以有效改善心肌缺血诱导的恶性室性心律失常。类似的原理也被用于通过消融肾交感神经来治疗高血压，展示了光热调控在心血管自主神经疾病治疗中的潜力。
对抗重大脑疾病的“热”武器
基于上述机制，光热神经调控技术在多种重大神经系统疾病的治疗中展现出令人瞩目的应用前景。
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阿尔茨海默病(AD)：AD的特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成斑块。光热疗法可被巧妙用于精准打击这些致病蛋白。例如，负载药物的聚吡咯纳米颗粒(PEP NPs)在近红外光照射下产生的热量，能有效抑制Aβ纤维的形成并促进已形成的纤维解聚。类似地，聚合物分散液晶(PDLC)纳米颗粒结合了高Aβ亲和力、刺激响应药物释放和光热降解能力，为AD治疗提供了多功能平台。
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帕金森病(PD)：PD与α-突触核蛋白(α-syn)的异常聚集有关。研究设计了一种负载药物姜黄素的纳米凝胶，在近红外光触发下，其光热效应不仅能诱导药物释放，还能直接降解α-syn聚集体。金纳米壳与近红外光联用，也被证明能通过产生局部热量有效缓解PD模型小鼠的运动症状。
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癫痫：癫痫的特点是神经元异常同步放电。光热神经调控提供了一种潜在的干预手段。例如，基于上转换纳米颗粒(UCNPs)的系统能将穿透组织的近红外光转换为可见光，进而激活光敏感蛋白，抑制癫痫发作。另一项研究则利用金纳米棒的光热效应激活温度敏感离子通道，在动物模型中成功抑制了癫痫样活动。
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中风：中风后，及时清除血栓和减轻缺血再灌注损伤至关重要。负载组织型纤溶酶原激活剂(tPA)的金纳米棒系统，在近红外光照射下产生热量，不仅能增强tPA的溶栓效果，还能打开血脑屏障，促进药物递送。普鲁士蓝纳米颗粒(PB)因其良好的生物相容性和光热性能，也被用于构建多功能纳米平台，以协同清除活性氧、抗炎和促进神经修复，从而改善中风预后。
展望：机遇与挑战并存
尽管纳米材料介导的近红外光热神经调控前景广阔，但仍有许多挑战亟待解决。材料的长期生物相容性、体内潜在的毒性、在病变部位的靶向积累效率以及光热治疗参数的标准化和个性化都是未来临床转化必须跨越的障碍。
未来的发展方向充满希望。将光热纳米材料与其他技术（如光遗传学、生物传感器）相结合，可以构建诊疗一体化的智能系统。开发多功能、可生物降解的纳米材料，以及探索基于患者个体差异的个性化光热治疗方案，将是该领域的重要趋势。随着材料科学、神经科学和生物医学工程的深度融合，这项技术有望深刻改变神经科学研究的面貌，并为无数遭受神经系统疾病折磨的患者带来更精准、更有效的治疗新选择。
