《Advanced NanoBiomed Research》：Polyphenol-Based Biomaterials Against Cancer Radio/Chemotherapy-Induced Intestinal Toxicity
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本综述系统阐述了多酚（EGCG、槲皮素、白藜芦醇、姜黄素等）用于防治癌症放化疗所致肠道毒性的机制与挑战。文章不仅详细解析了多酚如何通过抗氧化（清除ROS、激活Nrf2/ARE通路）、抗炎（抑制NF-κB、MAPK通路）、修复DNA损伤（增强碱基/核苷酸切除修复）、调节肠道菌群（促进益生菌、抑制病原菌）及抗凋亡（调控Bcl-2/Bax、PI3K/Akt通路）等多重作用保护肠道，更重点探讨了其口服应用面临的生物利用度低、稳定性差等瓶颈。为此，综述重点评述了包括纳米载体（脂质体、聚合物纳米粒）、ROS响应型系统（如CTI胶束）、粘附性递送系统在内的前沿口服递送策略，旨在为开发高效、靶向的多酚口服制剂，减轻患者痛苦、提升癌症治疗耐受性提供新视角。
多酚是一类广泛存在于植物性食物中的天然化合物，以其多样的生物活性而备受关注。近年来，它们在对抗癌症放化疗引起的肠道毒性方面展现出巨大潜力。放疗和化疗，作为除手术外最重要的癌症治疗手段，虽然能有效控制肿瘤，却常常导致严重的肠道损伤，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，甚至危及生命的肠穿孔或败血症，显著降低患者生活质量并可能中断治疗。这种肠道毒性的发生机制复杂，涉及DNA损伤、氧化应激、促炎信号通路激活以及肠道菌群失调等多个相互关联的环节。
多酚的保护机制
多酚主要通过以下四大机制发挥其保护作用：
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抗氧化与促进DNA修复
放化疗会诱导活性氧（ROS）的过量产生，打破肠道内的氧化还原平衡，导致氧化应激。多酚（如槲皮素、EGCG）凭借其酚羟基结构，可以直接清除自由基。更重要的是，它们能激活Keap1–Nrf2–ARE通路，增强超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化防御系统。此外，多酚还能抑制NADPH氧化酶（如NOX1、NOX4）的活性，从源头上减少ROS生成。在DNA修复方面，研究表明白藜芦醇能增强碱基切除修复、核苷酸切除修复和双链断裂修复相关酶的活性；姜黄素则可通过p53–XPC–DDB2轴促进ATR/ATM介导的核苷酸切除修复（NER）复合体组装，从而减轻放化疗引起的DNA损伤。
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抗炎与免疫调节
放化疗诱导的氧化应激和DNA损伤会激活NF-κB、MAPK和NLRP3炎症小体等关键促炎信号通路，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子大量释放。多酚能有效抑制这些通路。例如，槲皮素和白藜芦醇可通过阻断IKKβ–IκBα降解、阻止p65核转位来抑制NF-κB活化，从而下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。在免疫调节方面，姜黄素可通过抑制TLR4/MyD88通路来抑制巨噬细胞过度活化；槲皮素则能促进M2型巨噬细胞极化，并通过调节IL-6/JAK2/STAT3信号轴来抑制Th1/Th17的过度激活、维持调节性T细胞（Treg）功能，从而重建肠道免疫稳态。
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调节肠道菌群失调
放化疗会显著改变肠道菌群的组成和多样性，导致有益菌（如双歧杆菌、乳杆菌）减少，潜在致病菌（如大肠杆菌）增多，这种菌群失调又会加剧黏膜损伤和炎症，形成恶性循环。多酚对肠道菌群具有双向调节作用。一方面，柚皮苷、槲皮素等能抑制金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌等病原菌的生长；另一方面，儿茶素类多酚能促进双歧杆菌、乳杆菌等益生菌的增殖。许多多酚及其代谢物（如苯基戊酸、戊酸）还能被肠道共生菌利用，刺激短链脂肪酸（SCFA，如丁酸、丙酸、乙酸）的产生，改善肠道代谢环境。多酚通过其抗氧化和抗炎活性，也为有益菌的定植和增殖创造了有利条件。
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抗凋亡与促进组织修复
放化疗会诱导隐窝上皮细胞和干细胞凋亡，并抑制Wnt/β- catenin通路，从而阻碍上皮再生。多酚通过调节Bcl-2/Bax比例、抑制caspase激活、激活PI3K/Akt等促生存通路来对抗细胞凋亡。同时，它们还能激活Wnt/β-catenin通路，加速隐窝细胞再生和分化，促进黏膜愈合。对于更晚期的并发症如肠道纤维化，多酚（如白藜芦醇、姜黄素）可通过抑制TGF-β/Smad信号通路发挥抗纤维化作用。动物实验证实，EGCG能显著降低辐射性肠炎模型小鼠的上皮细胞凋亡指数，恢复紧密连接蛋白（ZO-1、occludin）表达；槲皮素能通过激活PI3K/Akt通路显著改善屏障功能。
口服递送的挑战与策略
尽管前景广阔，但多酚的口服临床应用受到其固有缺点的严重制约：化学稳定性差（易氧化、水解）、水溶性或脂溶性不佳、口服生物利用度极低（通常<1%）、缺乏靶向性。传统的溶液或普通片剂/胶囊难以克服这些挑战。
为此，研究人员开发了多种先进的口服递送策略，旨在提高多酚在肠道病变部位的浓度和疗效：
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肠道靶向与粘附系统：利用壳聚糖、透明质酸（HA）、淀粉微凝胶等材料的粘附性，或通过HA靶向炎症部位高表达的CD44受体，使制剂能更长时间滞留于肠道。
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刺激响应型释放系统：设计能对肠道特定环境（如pH、酶、尤其是高水平ROS）产生响应的载体。例如，由姜黄素-硫缩酮-菊粉共轭物组成的ROS响应型胶束（CTI），以及含四硫键（S-S-S-S）或硒-硒键（Se-Se）的纳米粒，能在ROS过量的病变部位智能释放药物。
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生物膜仿生递送系统：利用植物（如生姜）来源的囊泡样纳米颗粒（GDNs）或细菌膜包被的纳米粒，利用其天然靶向性和免疫调节特性进行递送。
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多功能协同递送系统：将不同作用机制的多酚联用，或与益生菌、益生元等共同装载于同一载体，实现协同增效。例如，将姜黄素与硒元素结合，同时发挥抗氧化和免疫调节作用。
总结与展望
多酚通过多靶点、多通路协同作用，在防治放化疗诱导的肠道毒性方面展现出独特优势。然而，其成功的临床转化高度依赖于能否通过创新的制剂手段解决口服递送瓶颈。未来的研究应更侧重于在肿瘤-bearing动物模型中，评估这些先进递送系统与放化疗联合应用时的疗效与安全性，特别是要关注其对肿瘤治疗效果的影响（如潜在的放射保护或增敏效应）。同时，深入的多酚-药物相互作用研究和长期安全性评估也至关重要。通过整合病理机制、多酚药理学和先进制剂设计，开发高效、精准的口服多酚制剂，有望为癌症患者提供一种能有效管理治疗相关肠道毒性、提升生活质量和治疗依从性的新型辅助策略。
