《Journal of Biotechnology》：The complex patent situation regarding antibody Fc engineering
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Fc工程通过修饰抗体Fc区调节效应功能、半衰期及偶联位点，但专利布局复杂，涉及不一致的突变编号、重叠权利要求和专利期限延长。本文解析了Fc工程关键技术（如Fcγ受体亲和力调节、ADC优化）及专利陷阱，提出FTO评估策略（依赖过期技术、许可或分层保护）和监管安全港条款应用，为抗体研发提供专利导航指南。
乌尔里希·斯托尔茨（Ulrich Storz）
米哈尔斯基·胡特曼与合伙人专利律师事务所（Michalski Hüttermann & Partner Patentanw?lte mbB），德国杜塞尔多夫
摘要
Fc结构工程能够精确调控抗体的效应功能、血清半衰期、结合位点以及链的配对方式。然而，相关的专利格局极为复杂，这主要是由于突变编号的不统一、权利要求之间的重叠以及专利期限延长的不确定性所致。本文概述了关键的技术策略——从Fcγ受体和FcRn亲和力的调控到抗体-药物偶联物的优化——并通过具体专利案例说明了常见的知识产权陷阱。文章还讨论了评估技术可行性的实际方法，包括对已过专利保护期的技术的依赖、许可选项以及多层次的物质组成保护措施。同时，文章还回顾了监管安全港条款及其对抗体研发的影响，为读者提供了导航Fc工程相关专利的实用指南。
引言
单克隆治疗性抗体彻底改变了癌症及其他疾病（包括传染病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病）的治疗方式。通过改造Fc区域，Fc工程可以调节抗体的效应功能、调整其血清半衰期，并实现双特异性异二聚体抗体的生成。目前已有几种Fc工程抗体获得批准，更多抗体正处于临床开发阶段，这一新一代抗体疗法正在迅速发展。
然而，随着技术进步，随之产生的专利也使得Fc结构工程领域的专利格局变得复杂。
本文旨在为读者介绍这一复杂领域，帮助科学家和生物技术创业者更好地理解相关专利情况。文中提供了部分代表性专利或专利申请的列表，以协助读者进行专利搜索。
需要注意的是，这些列表并未涵盖最新研发成果（如AI引导的Fc设计或下一代多特异性平台）的相关专利，这既出于简洁考虑，也因为专利申请通常在提交后18个月才会公开。
专利的有效期一般为20年，如果申请了优先权，则可延长至21年。因此，列表中显示的21年期限仅作为估算专利到期时间的大致参考。部分国家（如美国、加拿大、日本、韩国和中国）会实施所谓的“专利期限调整”（PTA）机制，以补偿专利所有者因专利局行政延误而遭受的损失。在制药领域，更多国家还会提供“专利期限延长”（PTE）或“补充保护证书”（SPC），帮助专利所有者弥补审批过程中的时间损失。在做出相关决策前，建议咨询专业的专利顾问以获取准确信息。
章节摘录
导航Fc工程领域的专利格局看似简单……
原则上，导航Fc工程领域的专利格局应该较为容易。专利权利要求通常会明确指出突变位置或突变类型（例如“A110B”）。因此，一旦确定了所需的突变，只需进行简单的关键词搜索即可找到相关第三方专利。或者，也可以在专利序列数据库中查找Fc结构中的特定突变序列（例如，基因泰克（Genentech）的Thiomab?技术的突变序列“CSTKGPSVFP”（Junutula等人，2008年）。
抗体效应功能
对于那些功能不仅仅局限于靶向作用（如某些抗体药物偶联物）或清除生物因子（如细胞因子）的治疗性抗体而言，抗体效应功能至关重要。抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）是由表达激活受体FcγRI（CD64）、FcγRIIA（CD32）和FcγRIIIA（CD16A）的巨噬细胞引发的。当巨噬细胞与抗原结合抗体的Fc区域相互作用时，会启动内吞作用。
血清半衰期的调控
血清半衰期是治疗性抗体的重要特性，因为它直接影响治疗效果和用药剂量。新生儿Fc受体（FcRn）主要表达在上皮细胞和内皮细胞上，负责调节IgG血清水平的稳态。提高抗体与FcRn的亲和力可以延长其血清半衰期；反之，抑制FcRn的再循环则有助于加速抗体的清除。
抗体-药物偶联物
抗体-药物偶联物（ADC）是一类备受关注的治疗药物（Storz，2015年）。例如，Trastuzumab emtansine（Kadcyla?）将一种美坦素类化合物（Mertansine，DM1）偶联到Trastuzumab（Herceptin?）抗体的链内赖氨酸残基上。由于Trastuzumab全长含有88个赖氨酸残基（Arlotta等人，2018年），且偶联过程具有随机性，因此Kadcyla具有较高的异质性。抗体-药物偶联物——效应功能
在ADC中，毒素的细胞毒性作用与Fc介导的效应功能可以协同发挥，因此增强效应功能具有实际意义。基因泰克在EP2283867申请审查过程中指出，与先前公开的含有美坦素类化合物的小鼠抗HER2 ADC（Chari等人，1992年）相比，Trastuzumab仍保持其细胞毒性，并未仅仅沦为单纯的靶向工具，从而实现了高效的抗癌效果。双特异性异二聚体抗体
过去十年中，双特异性抗体受到了特别关注。首批进入临床应用的双特异性抗体包括T细胞募集剂（如安进公司的Blinatumomab，针对CD19和CD3），这类抗体旨在将T细胞引向病变部位。新的双特异性抗体设计结合了抗血管生成作用和免疫检查点抑制功能（例如BioNTech的Pumitamig，针对PD-L1和VEGF-A）。双特异性抗体有多种形式，包括IgG类似的结构（异二聚体形式）。
可溶性T细胞受体
可溶性T细胞受体（TCR）是一类相对较新的治疗药物（Dolgin，2022年），通常以双特异性形式存在。在天然状态下，TCR位于细胞膜上；而在可溶性TCR中，膜内域和跨膜域被切割掉，仅保留TCRα和TCRβ链，这些链可能包含恒定域（Cα/Cβ）和可变域（Vα/Vβ）以及CDR结构。延长治疗性抗体或TCR的物质组成保护
目前，保护治疗性抗体或TCR的物质组成的专利通常仅公开其CDR结构及VH/VL结构（或TCR中的Vα/Vβ结构），而未涉及恒定域。自2002年上市的抗TNF抗体adalimumab（Humira?）的VH/VL序列已在1996年提交的专利家族中公开，相关专利（US6090382，Storz，2017年）第15项权利要求如下：
15. 一种分离的人源抗体或其抗原结合部分，
技术可行性评估
确定技术可行性的另一种方法是寻找在目标抗体上市前已过专利保护期的修改方案。这种方法需查找在预期上市日期21年前已公开的Fc结构修改。
该方法基于以下原则：许多国家（包括所有欧盟成员国，依据2001/83/EC指令第10(6)条）
结论
- 确定特定Fc结构修改的技术可行性是可行的，但需注意一些潜在风险——建议寻求专业咨询。
- 依赖已过专利保护期（或即将过期的）技术是一种可行的策略（前提是不使用最新技术）。
- 对于新颖或专有的Fc结构修改，可以考虑通过许可方式获得技术使用权。
免责声明
本文内容仅反映作者个人观点和考量，并不代表米哈尔斯基·胡特曼与合伙人专利律师事务所或其客户的官方立场。专利编号和有效期的核实已尽可能谨慎进行，但对其准确性不承担任何责任。文中列出的专利和专利申请仅为主观选择的代表性样本，并非全部。
利益冲突声明作者声明不存在可能影响本文研究的任何利益冲突或个人关系。
作者贡献说明
乌尔里希·斯托尔茨（Ulrich Storz）：负责撰写、审稿与编辑、原始草稿的撰写、数据分析、概念构建及数据整理。利益冲突声明作者声明不存在可能影响本文研究的任何利益冲突或个人关系。
