《Small》：Gold@MnFe-Prussian Blue Analog Yolk@Shell Nanoparticles for Light-Triggered and pH-Sensitive Drug Release
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这篇综述报道了合成多功能Au@MnFe-普鲁士蓝类似物（PBA）蛋黄@壳纳米结构的新策略。该结构通过选择性浸出内层PBA壳，形成了约75纳米的内腔，显著提升了载药能力。金核的部分蚀刻与重沉积赋予了材料近红外（NIR）吸收与高效光热转换性能。同时，MnFe PBA壳提供了pH响应特性和优异的生物相容性。以阿霉素（DOX）为模型药物，该系统实现了约50%的载药效率，并在NIR照射下显著增强了DOX的pH依赖性释放，展现了其在癌症协同化疗-光热治疗中的巨大潜力。
引言
蛋黄@壳纳米结构因其独特的核-空腔-壳层结构而备受关注，它结合了空心纳米粒的高比表面积、高负载能力与核@壳纳米粒的结构稳定性和功能多样性。金纳米颗粒（Au NPs）和普鲁士蓝类似物（PBAs）因其互补的特性成为构建蛋黄@壳结构的理想模块。金纳米粒通过局域表面等离子体共振（LSPR）实现高效的光热转换，但载药能力有限；而锰铁基PBA（MnFe PBA）则具有高载药潜力、pH响应释放行为、优异的成像对比度及生物相容性。然而，在金纳米粒上直接构建PBA壳层面临着金被氰化物蚀刻的挑战。本研究旨在开发一种新策略，制备出结构明确、多功能的Au@MnFe PBA蛋黄@壳纳米粒。
结果与讨论
合成与结构表征
本研究采用两步法合成Au@MnFe蛋黄@壳纳米粒：首先，通过将4-巯基吡啶（4-MPy）锚定在Au NPs表面，促进MnFe PBA壳层的可控生长，形成Au@PBA核@壳结构；随后，在反应过程中，通过选择性浸出内层PBA壳，逐步形成蛋黄@壳结构。
透射电子显微镜（TEM）图像证实了蛋黄@壳纳米结构的成功形成。获得的纳米粒由一个约20纳米的单金核、一个约75纳米的内部空腔和一个PBA壳层组成，整体直径约为115纳米。约75%的纳米粒呈现理想的蛋黄@壳形貌。能量色散X射线光谱（EDX） mapping显示，壳层中也存在微量的金元素，表明在壳层生长过程中发生了金的部分蚀刻和重沉积。
时间分辨TEM研究揭示了其形成机制：反应1分钟内即形成均匀的核@壳纳米粒；12小时后开始出现小空腔；24小时后形成清晰的蛋黄@壳异质结构。柠檬酸盐在此空心化过程中扮演关键角色，其浓度越高，形成的空腔越明显。
衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）分析显示，表征Mn(II)–Fe(III)配对的2149 cm?1特征峰强度随时间降低，而表征Mn(II)–Fe(II)的2080 cm?1峰相对增强，表明空心化过程中优先浸出了Mn(II)–Fe(III)配位环境。X射线光电子能谱（XPS）分析进一步证实，Mn(II)–Fe(II)物种主导了纳米结构的表面，而Mn(II)–Fe(III)物种主要位于内壳区域并在空心化过程中被选择性浸出。
紫外-可见（UV-Vis）光谱显示，在蛋黄@壳形成过程中，金在约520纳米处的等离子体共振带逐渐减弱，同时在800纳米处出现了一个宽吸收带。研究表明，该近红外吸收特征来源于金核蚀刻后重沉积在PBA壳层上的金原子，可能是聚集的金簇或与壳层相互作用的部分蚀刻金核。粉末X射线衍射（PXRD）分析证实了MnFe PBA的成功包覆，蛋黄@壳结构的衍射峰略宽，可能源于浸出过程导致的较小晶粒尺寸。
为提高胶体稳定性和生物相容性，对纳米粒进行了聚乙二醇（PEG）化表面功能化。热重分析（TGA）表明PEG含量约为10%，动态光散射（DLS）证实了其在PBS中48小时内的胶体稳定性。
药物负载与释放性能
以阿霉素（DOX）为模型药物，蛋黄@壳纳米粒的载药效率高达约50%，显著高于核@壳纳米粒的19%（最大值），凸显了内部空腔在增加比表面积和提升载药能力方面的作用。
药物释放研究表明，在模拟肿瘤微酸性环境（pH 5）下，24小时内DOX累积释放量达到约45%，高于生理条件（pH 7）下的约15%，这归因于MnFe壳层的酸致不稳定性以及DOX在酸性环境中溶解度的增加。
光热性能与触发释放
蛋黄@壳纳米粒在800纳米附近显示出明显的近红外吸收带，而核@壳和纯PBA样品则无此特征。在808纳米近红外激光（2 W/cm2）照射10分钟后，浓度为500 μg/mL的蛋黄@壳纳米粒悬浮液温度升高了约20°C，表现出优异的光热转换性能。激光功率与温升呈正相关，且纳米粒在多次激光开关循环中表现出良好的光热稳定性。
更重要的是，近红外激光照射能显著加速DOX的释放。在pH 5条件下，照射样品在最初15分钟内即释放约15%的DOX，相较于未照射样品，释放量增加了150%。这表明光热效应产生的局部加热加速了药物扩散，实现了光触发释放。
细胞实验与协同治疗
细胞摄取实验表明，DOX负载的纳米粒能被A549和HeLa细胞有效内吞，荧光显微镜下可见细胞内DOX的绿色荧光信号。TEM分析显示未载药的纳米粒主要积累在细胞质的内体或溶酶体等囊泡中。
细胞毒性实验显示，未载药的纳米粒对A549细胞毒性较低，而对HeLa细胞更敏感。DOX负载的纳米粒对两种细胞系均表现出显著的杀伤效果。当结合近红外激光照射时，产生了协同治疗效应：仅载药纳米粒加激光照射组显示出最强的细胞活力下降，这是由于光热效应引发的细胞内DOX释放增强，与直接的热损伤共同作用的结果。
结论
本研究报道了一种制备金核@空心MnFe PBA壳蛋黄@壳纳米结构的新方法。该结构通过选择性浸出Mn(II)和Fe(III)离子形成空腔，同时金的部分蚀刻与重沉积赋予了材料近红外响应光热特性。由此构建的多功能纳米平台，结合了金的近红外光热性能与空心MnFe PBA壳的pH响应和高载药能力。以DOX为模型药物，该系统实现了高载药效率和pH/NIR双重响应的可控释放。体外研究证实了其高效的细胞摄取能力，以及化疗与光热疗法结合产生的协同抗肿瘤效应。这些结果表明，Au@MnFe蛋黄@壳纳米粒是用于刺激响应药物递送和组合癌症治疗的一个极具前景的平台。
