绿色集成工艺：在低共熔溶剂中实现利多卡因的合成与液-液萃取一体化

《RSC Medicinal Chemistry》：Integrating green synthesis and liquid–liquid extraction of lidocaine in deep eutectic solvents

本研究创新性地提出了一种完全在低共熔溶剂（DES）中实现利多卡因合成与纯化一体化的绿色工艺。该工艺利用亲水性胆碱氯化物-尿素DES（ChCl:U）作为反应介质，成功进行两步法合成；随后通过疏水性薄荷醇-癸酸DES实现高效的“共熔剂-共熔剂”液-液萃取，从而避免使用传统挥发性有机溶剂（VOCs），并直接将产物转移至生物相容性的制剂基质中。绿色化学指标（CHEM21）评估显示，该路线显著降低了过程质量强度（PMI）和溶剂负担，为活性药物成分（API）的可持续制造提供了新范式。

　　

引言

制药行业作为全球医疗的基石，同时也是资源消耗和环境影响最大的行业之一。活性药物成分（API）的生产往往涉及多步合成路线，产生大量有害废物，消耗大量能源，并严重依赖有毒溶剂。其高E-因子（每公斤产品产生的废物公斤数）值在25至100以上，凸显了环境负担。在此背景下，绿色化学（GC）提供了一种变革性的框架来重新设计化学过程，而低共熔溶剂（DES）作为一种新兴的环保溶剂类别，在药物合成和制剂中展现出巨大潜力。利多卡因（2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺）作为一种广泛使用的局部麻醉剂和抗心律失常药，是开发更绿色合成工艺的理想候选者。然而，其传统合成方法依赖冰醋酸、苯等有毒溶剂，且后处理步骤繁琐。本研究旨在填补文献空白，首次报道一种完全DES介导的利多卡因一体化合成与提取工艺。

DES筛选与利多卡因合成第一步优化

利多卡因的多步合成传统上产率较低，主要卡在由2,6-二甲基苯胺（1）和氯乙酰氯（2）形成α-氯-2,6-二甲基乙酰苯胺（3）的第一步酰基亲核取代反应。为了符合绿色化学原则，我们研究了一系列基于胆碱氯化物（ChCl）的DES作为替代介质。筛选发现，胆碱氯化物:尿素（ChCl:U，1:2摩尔比，也称为reline）混合物效果最佳，在室温下仅反应20分钟即可实现95%的转化率和92%的分离产率。反应结束后加入少量水可破坏共熔网络，诱导化合物3沉淀，通过真空过滤即可轻松分离。相比之下，基于多元醇的DES如ChCl:乙二醇和ChCl:甘油提供的转化率较低，而使用酸性DES如ChCl:乳酸和^l-薄荷醇:乳酸则未观察到产物形成，这可能是由于胺的质子化抑制了其亲核性。关键对照实验表明，在纯胆碱氯化物中未发生任何反应，这明确证明了DES中氢键供体（HBD）和氢键受体（HBA）组分之间的协同相互作用，而非盐本身的存在，是观察到的反应性增强的原因。

利多卡因合成第二步优化

在reline中高效形成中间体3后，我们接下来关注导致利多卡因（5）的亲核取代步骤。二乙胺（4）对氯化物的S_N2取代反应在同一DES介质中进行，无需分离3，从而实现了一锅法工艺。二乙胺既作为亲核试剂又作为酸清除剂，原位形成Et₂NH₂Cl。研究发现，使用1.5当量的二乙胺在50°C条件下可实现完全转化。反应完成后，通过酸-碱萃取除去过量的胺和残留的中间体，碱化水层后以90%的分离产率获得目标利多卡因，无需色谱纯化。该DES方案与传统方法形成鲜明对比，后者通常需要在有机溶剂中回流、使用强碱并进行多步纯化。

其高效性可归因于DES介质固有的协同氢键网络。一个合理的机理假设是，ChCl:U DES提供的协同氢键网络有助于酰化和S_N2取代两步。如图解所示，DES不仅充当反应介质，还通过活化酰氯、稳定过渡态中的电荷发展以及促进亲核攻击来发挥催化作用。DES提供的双重活化和溶剂化效应使得这两步转化都能在温和、无金属且操作简单的条件下顺利进行。

此外，我们对ChCl:U（1:2）DES的可回收性进行了评估。反应混合物用乙酸乙酯萃取以除去有机产物和残留的二乙胺后，剩余的DES相在真空下干燥以去除残留的挥发性组分。随后将新鲜试剂直接加入再生的同一DES中，进行下一个反应循环。ChCl:U DES可有效重复使用三个连续周期，分别获得90%、88%和77%的利多卡因产率，尽管在第三个周期后观察到产率下降。

使用疏水性DES进行共熔剂-共熔剂液-液萃取

为了进一步增强工艺可持续性并将DES的效用从合成扩展到制剂，我们探索了使用疏水性DES（HDES）通过液-液萃取回收利多卡因。HDES通常由长链羧酸与天然萜烯或酰胺组合而成，是一类新兴的环境友好介质，兼具高萃取效率、可调极性和生物相容性。有趣的是，利多卡因本身已被报道可作为HDES中的氢键受体与薄荷醇、百里酚、癸酸和十二酸结合。基于此，我们假设可以通过将产物从亲水性DES反应介质直接萃取到疏水性DES中来简化利多卡因的后处理，从而在生物相容的共熔相中实现无溶剂分离。

在ChCl:U DES中完成利多卡因合成后，反应混合物用30%的水稀释以破坏定义DES结构的连续氢键网络。然后加入由薄荷醇和癸酸（1:1摩尔比）组成的HDES。混合物在25°C下剧烈磁力搅拌30分钟，随后发生自发相分离，产生疏水性顶层和亲水性底层。NMR和FT-IR分析证实利多卡因完全存在于疏水性DES中，证明了共熔剂-共熔剂萃取的高效性及其作为直接、无溶剂途径将API配制在生物相容性DES中的潜力。

绿色指标比较研究

为了定量评估所开发工艺的可持续性，我们计算了CHEM21联盟推荐的关键绿色化学指标：原子经济性（AE）、反应质量效率（RME）、最佳效率（OE）和过程质量强度（PMI），包括其衍生物PMI_RRC（反应物、试剂和催化剂）和PMI_solv（溶剂）。汇总数据显示，与传统的和近期报道的方法相比，DES介导的利多卡因合成路线显示出显著改进的绿色指标。我们的DES介导路线表现出更低的PMI（6.4 g g^-1），而经典方法和现代方法的PMI分别为15–16 g g^-1和高达816 g g^-1。这一改进源于ChCl:U的双重溶剂-催化剂功能，它消除了辅助试剂，最大限度地减少了溶剂浪费，并实现了近乎定量的转化。虽然原子经济性（76%）受限于酰胺形成的化学计量性质，但反应质量效率（61%）和最佳效率（80.4%）明显超过了基准工艺。降低的PMI_solv（4.8）强调了极低的溶剂负载，因为在反应和萃取步骤中均未使用或排放挥发性有机化合物（VOCs），并使用了共熔混合物。

结论

本研究首次报道了一种完全DES介导的利多卡因一锅法合成工艺，将反应和纯化步骤集成在可持续的共熔介质中。该工艺结合了在胆碱氯化物-尿素DES中的酰化和烷基化反应，以及随后进入薄荷醇:癸酸疏水性DES的反应性液-液萃取。这种双DES策略消除了传统的耗溶剂纯化程序，实现了API直接转移至制剂兼容介质，并为实验室规模的溶剂集成绿色药物合成建立了新范式。与传统的利多卡因合成方法相比，DES集成路线实现了显著降低的PMI（6.4）和PMI_solv（4.8），反映了VOCs的缺失和共熔体系极低的溶剂负担。这一改进凸显了使用DES作为双重溶剂-催化剂介质的实际环境效益，满足了CHEM21关于减少溶剂使用、操作简单性和更绿色后处理的标准。我们的方法展示了共熔体系如何同时充当反应介质、分离工具和制剂平台，为更可持续和循环的药品制造铺平了道路。展望未来，具有类似pK_a、亲脂性和溶解特性的结构相关的酰胺型局部麻醉剂，如丙胺卡因和甲哌卡因，有望从类似的DES集成合成-萃取方法中受益，使其成为未来开发的理想候选者。