综述：心血管疾病多标记检测技术的研究进展（综述）

《Journal of Electroanalytical Chemistry》：Research progress on multi-marker detection technology for cardiovascular diseases (review)

心血管疾病多生物标志物检测技术综述：系统分析电化学、光电化学、光学、化学发光等主流平台的原理、性能及临床应用，探讨多标志物组合在疾病预测、早期诊断和疗效监测中的优势，提出标准化、多组学融合及AI辅助POCT设备的发展方向。

　　

马一超|丁振江|赵云农|张培娇|杜波|沈叶|胡俊梅|朱鹿琪|赵红红|金春荣|王玉红|高丽珍

山西医科大学，太原 030001，中国

摘要

心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡原因，因此早期和准确的诊断以及及时的治疗至关重要。传统的单一生物标志物检测方法存在局限性，如病理覆盖不全和早期诊断漏诊率较高。多生物标志物检测整合了来自多种病理生理途径的生物标志物，从而实现精确诊断、风险分层和预后评估。本综述总结了CVD多生物标志物检测的进展，强调了其相对于单一标志物的优势，并讨论了主流技术平台——电化学、光电化学、光学、化学发光、电化学发光和微流控技术——包括这些技术的工作原理、性能、应用、商业化进展、核心瓶颈及现有解决方案。此外，还涵盖了临床应用，如事件预测、早期诊断、风险评估、最佳生物标志物组合和治疗监测。同时，本文还探讨了当前面临的挑战，如标准化和数据整合，并提出了未来研究方向，包括多组学、人工智能（AI）驱动的即时检测设备以及基于证据的验证，以推动临床转化。

引言

心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡原因[1]，[2]。如图2所示，1990年至2019年间，全球与CVD相关的死亡人数持续上升，这凸显了早期准确诊断和及时干预对患者的重要性。心脏生物标志物是心肌损伤后释放到血液中的生化指标，在诊断心肌损伤、评估其严重程度和预测患者预后方面起着关键作用[3]。迄今为止，已经开发出多种心脏生物标志物检测方法，包括比色法、荧光法和酶联免疫吸附测定法（ELISA）。然而，这些方法大多依赖于单一信号检测，存在病理机制覆盖不足和早期诊断漏诊风险较高的问题。多生物标志物检测策略通过整合来自多种病理生理途径的生物标志物，提供了一种新的精准CVD诊断方法[4]，[5]。本综述从四个核心角度系统总结了该领域的研究进展：1）多生物标志物检测的临床意义；2）技术平台；3）临床应用；4）挑战与未来前景。尽管已有许多关于CVD生物标志物传感器的综述，但大多数仅关注单一生物标志物分析，很少有研究专门探讨多生物标志物检测方法[6]。此外，现有综述很少涉及AI驱动的诊断模型和CVD多组学整合的最新进展。因此，本综述旨在概述多生物标志物检测的研究进展，并为该领域的研究人员提供有价值的见解——特别是强调不同CVD亚型的最佳生物标志物组合的临床转化情况以及多组学和AI的整合方向。具体而言，本文首先阐明了CVD多生物标志物检测的临床意义，然后全面而批判性地讨论了各种检测技术（包括电化学（EC）传感、光电化学（PEC）传感、光学传感、化学发光（CL）/电化学发光（ECL）传感和微流控集成检测技术）。同时总结了CVD多生物标志物组合的临床应用，包括心血管事件预测、早期CVD诊断、风险分层和治疗效果监测。最后，讨论了CVD多生物标志物检测当前面临的挑战及未来发展方向。

单标志物的临床局限性

图3展示了CVD生物标志物的发现时间线，表1总结了它们的特征。已研究了多种生物标志物，可以分为关键标志物和辅助标志物。关键CVD生物标志物包括心肌肌钙蛋白I（cTnI）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、肌红蛋白（Myo）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、B型利钠肽（BNP）、N端脑利钠肽（NT-proBNP）、髓过氧化物酶（MPO）、C反应蛋白（CRP）等

电化学和光电化学检测技术

2总结了报道的多生物标志物电化学（EC）和光电化学（PEC）生物传感器的分析参数。这些平台使用了多种材料进行抗体固定，例如石墨烯修饰电极[29]、垂直排列的碳纳米纤维[30]、ZnO纳米结构[31]、金属离子功能化的磷酸钛纳米球[31]、羧酸修饰的磁珠[32]、CdS量子点功能化的TiO₂纳米管[33]、CdS纳米线和SnNb₂O₆

多生物标志物组合的临床应用

多生物标志物组合在临床环境中用于心血管事件预测、早期心脏病诊断和治疗效果监测。通过使用多种生物标志物，可以更全面地评估一个人患心脏病的风险，从而更容易及早干预和治疗心脏病，限制其进展[184]。Biomarker for Cardiovascular Risk Evaluation（BiomarCaRE）联盟的FINRISK 1997研究

挑战与展望

尽管多生物标志物组合检测技术在CVD的精准诊断、风险分层和预后评估方面显示出巨大潜力，但在临床转化和广泛应用方面仍面临诸多挑战。同时，未来的发展方向逐渐明确，主要集中在技术整合、数据融合和临床验证方面。

缩写

$\mu$PAD

缩写	全称
CVD	心血管疾病
ACS	急性冠状动脉综合征
AMI	急性心肌梗死
MI	心肌梗死
HF	心力衰竭
CAD	冠状动脉疾病
POCT	即时检测
POC	即时诊断
AI	人工智能
EC	电化学
PEC	光电化学
ECL	电化学发光
SPR	表面等离子体共振
SERS	表面增强拉曼光谱
PAD	纸质分析设备
ePAD	电化学纸质分析设备
微流控纸质

CRediT作者贡献声明

马一超：撰写——初稿，概念构思。丁振江：撰写——初稿，软件开发。赵云农：验证，概念构思。张培娇：数据可视化。杜波：软件开发。沈叶：概念构思。胡俊梅：数据分析。朱鹿琪：数据管理。赵红红：研究实施，资金获取。金春荣：资金获取。王玉红：撰写——审稿与编辑，监督，资源管理，项目统筹，方法学设计，资金获取。高丽珍：

未引用参考文献

[149], [150]

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：22305232）、山西基础研究计划青年项目（编号：202303021212213）、博士研究基金（编号：20222139）、山西省博士研究基金（编号：20232048）以及山西省放射与介入治疗临床科室（编号：202204010501004）的财政支持。