《Journal of Functional Foods》：Lactiplantibacillus plantarum Ln4 attenuates streptozotocin and high-fat diet-induced Type-2 diabetes
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为应对传统疗法疗效有限的2型糖尿病(T2DM)这一全球性健康挑战，研究人员探究了益生菌植物乳杆菌Ln4的潜在治疗价值。该研究在高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中评估了低(5×108CFU/day)、高(5×109CFU/day)剂量Ln4的治疗效果。结果表明，Ln4可显著改善高血糖、血脂异常和胰岛素抵抗，其疗效与二甲双胍相当，其机制涉及调控IRS/PI3K/Akt、AMPK等多条关键代谢信号通路。这为开发基于益生菌的T2DM新疗法提供了有价值的临床前证据。
在当今社会，2型糖尿病(T2DM)如同一场悄无声息的“甜蜜风暴”，席卷全球，影响着数亿人的健康。传统药物治疗虽有效，但存在局限性，且无法根治。科学家们将目光投向了人体内一个复杂的微观世界——肠道菌群。越来越多的证据表明，这个与我们共生的微生物群落，其平衡与否与肥胖、糖尿病等代谢疾病息息相关。那么，能否通过补充有益的微生物，即益生菌，来重塑肠道生态，从而对抗糖尿病呢？这正是近期发表于《Journal of Functional Foods》上的一项研究试图回答的核心问题。
研究人员聚焦于一株从泡菜中分离得到的益生菌——植物乳杆菌Ln4，探讨其在经典的链脲佐菌素(STZ)联合高脂饮食(HFD)诱导的2型糖尿病小鼠模型中的治疗潜力。他们设置了低、高两个剂量组，并以经典降糖药二甲双胍作为阳性对照。研究结果显示，这株小小的细菌展现出了令人惊喜的“大能量”：它不仅能有效降低小鼠的血糖、改善糖耐量，还能调节紊乱的血脂，减轻肝脏和肌肉的损伤。更深入的研究发现，Ln4的作用并非浮于表面，而是深入细胞内部，通过调控一系列关键的信号通路来恢复机体的代谢平衡。这项研究为利用益生菌干预2型糖尿病提供了新的有力证据和颇具前景的候选菌株。
本研究主要采用了以下关键技术方法：通过STZ注射联合HFD喂养构建小鼠T2DM模型；通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估糖代谢功能；使用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒检测血清中胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、糖化血红蛋白(HbA1c)等代谢相关因子水平；通过实时荧光定量PCR(qPCR)和蛋白质印迹法(Western Blot)分别从基因和蛋白水平检测肝脏与骨骼肌中葡萄糖转运蛋白、代谢酶及胰岛素信号通路关键分子的表达变化；采用苏木精-伊红(H&E)和油红O染色进行肝脏与肌肉组织的病理学分析。
3.1. Effects of L. plantarum Ln4 on body weight and food & water intake
STZ/HFD诱导的糖尿病小鼠出现了体重下降、多食、多饮的典型症状。口服Ln4（无论是低剂量还是高剂量）能够部分逆转体重下降的趋势，并减少过度摄入的食物和水量，显示出其对糖尿病整体代谢状态的改善作用。
3.2. Effects of L. plantarum Ln4 on fasting blood glucose levels (FBGL) and oral glucose tolerance test (OGTT)
空腹血糖在STZ诱导后持续升高，而Ln4治疗能显著降低血糖水平。口服葡萄糖耐量试验进一步证实，Ln4处理组小鼠在糖负荷后的血糖升高幅度和曲线下面积(AUC)均显著低于糖尿病对照组，表明其有效增强了机体的葡萄糖处置能力。
3.3. Effects of L. plantarum Ln4 on liver and skeletal muscle weight
糖尿病小鼠肝脏重量和肝脏指数显著增加，而多个骨骼肌（如腓肠肌、比目鱼肌）的重量则下降，提示存在代谢性肝肿大和肌肉消耗。Ln4治疗能够减轻肝脏增大，并部分恢复骨骼肌重量，表明其对关键代谢器官具有保护作用。
3.4. Effects of L. plantarum Ln4 on diabetes associated different biochemical parameters
糖尿病小鼠血清中具有改善胰岛素敏感性的脂联素(adiponectin)和刺激胰岛素分泌的GLP-1水平显著降低，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和反映长期血糖控制的HbA1c水平升高。Ln4治疗能显著提升脂联素和GLP-1水平，降低HOMA-IR和HbA1c，从多角度改善了糖尿病的核心病理生理指标。
3.5. Effects of L. plantarum Ln4 on lipid profile and hepatic & muscular histopathological injury
STZ/HFD诱导导致了严重的血脂紊乱（甘油三酯TG和总胆固醇TC升高）、肝损伤（谷草转氨酶AST和谷丙转氨酶ALT升高）以及肝脏氧化应激（丙二醛MDA升高）。组织切片显示肝脏出现脂肪变性、气球样变和肌肉纤维萎缩。Ln4治疗能显著逆转这些生化指标的异常，并改善肝脏和肌肉的病理形态，证明其具有抗高血脂、肝脏保护、抗氧化和肌肉保护的多重功效。
3.6. Effects of L. plantarum Ln4 on the expression levels of glucose transport and metabolism-related markers
在分子机制上，糖尿病小鼠肝脏和肌肉中负责葡萄糖摄取的转运蛋白GLUT-2和GLUT-4的表达下调，而负责糖异生的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)表达上调。同时，葡萄糖代谢的关键酶葡萄糖激酶(GCK)表达也下降。Ln4治疗能逆转这些变化，上调GLUT-2、GLUT-4和GCK，下调PEPCK，从而促进组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝脏过量产生葡萄糖。
3.7. Effects of L. plantarum Ln4 on IRS/PI3K/Akt, AMPK, and GSK3β signaling pathways
研究进一步深入到胰岛素信号通路。糖尿病状态下，肝脏和肌肉中胰岛素受体底物1(IRS-1)的表达以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和糖原合酶激酶3β(GSK3β)的磷酸化激活水平均降低，而负向调控胰岛素信号的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)表达升高。Ln4治疗能有效恢复IRS-1表达，增强PI3K/Akt和AMPK信号通路的激活，抑制GSK3β和PTP1B，从而全面修复受损的胰岛素信号传导，这是其改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的核心分子机制。
综上所述，本研究得出结论：植物乳杆菌Ln4在STZ/HFD诱导的2型糖尿病小鼠模型中表现出与二甲双胍相当的显著抗高血糖和抗高血脂功效。其作用机制是多层次、多靶点的：它不仅改善了全身性的代谢表型（体重、血糖、血脂），保护了肝脏和肌肉组织免受损伤，更重要的是，它从分子层面纠正了糖尿病相关的关键信号通路紊乱。Ln4通过上调GLUT-2、GLUT-4和GCK，下调PEPCK，直接优化了葡萄糖的转运与代谢；同时，它通过激活IRS-1/PI3K/Akt和AMPK信号通路，抑制GSK3β和PTP1B，有效地修复了胰岛素信号传导，从而从根本上改善胰岛素抵抗。
这项研究的意义在于，它系统性地证实了一株特定益生菌菌株在干预2型糖尿病方面的巨大潜力，并初步揭示了其复杂的分子作用网络。尽管益生菌的作用可能具有菌株特异性，且其从实验室到临床的应用仍需更多研究（如人体临床试验、菌群调控和肠道屏障功能的具体机制等），但本研究无疑为开发基于微生物组的、副作用可能更小的糖尿病管理新策略提供了坚实的临床前科学依据。它提示我们，未来糖尿病的治疗武器库中，或许不仅仅有化学药和生物药，还可能包括这些与我们协同进化了数百万年的“微生物盟友”。
