《Alzheimers & Dementia》：Elevated temporal tau PET predicts faster cognitive decline in women than men: A meta-analysis
编辑推荐：
本项大规模研究通过整合A4/LEARN、HABS和WRAP三个前瞻性队列，对1007名认知未受损成人进行了长达约8.6年的随访，揭示了女性在阿尔茨海默病（AD）病理进展中的特殊脆弱性。研究发现，尽管女性在低tau负担时表现出认知优势，但随着内侧及外侧颞叶区域tau病理（通过正电子发射断层扫描（PET）测量）的增加，女性的认知衰退速度显著快于男性。这一性别差异在控制淀粉样蛋白（Aβ）负担和APOE ε4基因型后依然存在，凸显了tau病理在驱动性别特异性认知轨迹中的关键作用，强调了在AD早期检测及临床试验设计中考虑性别因素的必要性。
1 背景
阿尔茨海默病（AD）的患病率在女性中无疑更高。既往尸检和正电子发射断层扫描（PET）研究均报告，与年龄匹配的男性相比，女性，尤其是在淀粉样蛋白β（Aβ）负担升高和载脂蛋白E（APOE）ε4基因型的背景下，其大脑内侧和外侧颞叶区域的tau蛋白聚集更为显著。然而，tau负担作为认知衰退函数的性别差异尚未得到充分研究。现有关于AD临床谱系中性别特异性认知变化率的研究结果不一。tau病理比Aβ更接近认知衰退，但探讨tau在预测认知衰退（尤其是在AD临床前阶段）中性别特异性作用的研究很少。本研究通过一项涉及1000多名参与者、纳入超过五年认知评估数据的大规模纵向荟萃分析，旨在评估性别在区域性tau负担与随时间变化的认知轨迹之间关联中的作用。
2 材料与方法
2.1 参与者
本研究分析了来自1007名认知未受损参与者的数据，这些参与者来自无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗（A4）研究及其同伴纵向评估淀粉样蛋白风险和神经变性（LEARN）研究、哈佛衰老脑研究（HABS）以及威斯康星州阿尔茨海默病预防登记（WRAP）研究。所有参与者在首次认知评估时均为认知未受损状态，并至少有一次tau PET扫描和一次认知评估。研究纳入了tau扫描前后的所有可用认知评估，时间锚定在tau PET扫描时间点（时间=0）。平均认知随访时间在A4/LEARN中为3.0年，在HABS中为4.1年，在WRAP中为2.0年。
2.2 认知
本研究使用四组分临床前阿尔茨海默病认知复合量表（PACC）作为认知结局指标。在所有队列中，模型均纳入了tau PET年龄×时间和教育年限×时间的固定效应，以及参与者特定的随机截距和斜率。
2.3 Tau PET
A4/LEARN和HABS使用[18F]Flortaucipir tau PET示踪剂，而WRAP使用[18F]MK-6240 PET示踪剂。分析了六个预先设定的AD相关tau PET感兴趣区（ROI），包括内侧颞叶（杏仁核、海马旁回、内嗅皮层）和新皮层（梭状回、颞下回、颞中回）区域。所有ROI均作为双侧半球平均值进行分析。
2.4 Aβ PET
Aβ PET扫描在A4/LEARN中使用[18F]Florbetapir（FBP），在HABS和WRAP中使用[11C]Pittsburgh compound B（PiB）。Aβ负担以Centiloid（CL）单位作为连续变量进行分析。
2.5 统计分析
分析在R版本4.4.1中进行。首先使用线性回归模型评估按性别分组的区域性tau负担的横断面差异，并调整tau PET年龄。主要分析方法涉及随机效应荟萃分析，以评估区域性tau负担与纵向认知衰退之间的关联在多大程度上因队列和性别而异。首先在三个队列（A4/LEARN、HABS和WRAP）中分别拟合线性混合效应（LME）模型，然后使用R中的metafor包进行荟萃分析。此外，还进行了仅使用前瞻性数据的敏感性分析，以及使用Johnson–Neyman技术进行探照灯分析。研究还测试了调整性别与Aβ、性别与APOE ε4交互作用的模型，以及探索tau与Aβ协同效应的四因素交互作用模型。
3 结果
3.1 人口统计学
参与者特征汇总显示，在A4/LEARN中，女性比男性年轻1.3岁。在A4/LEARN和WRAP中，女性的受教育年限显著少于男性。与其它研究一致，在HABS和WRAP中，女性的Aβ负担高于男性。在所有队列中，女性在tau扫描最近一次访视时的PACC分数显著高于男性。APOE ε4状态未见显著性别差异。
3.2 性别对tau PET感兴趣区的主效应
结果显示，女性在各队列中的区域性tau PET水平显著高于男性，差异最一致地出现在颞中回和颞下回。在调整Aβ-CL后，部分tau PET区域的性别差异有所减弱。
3.3 作为tau函数的认知衰退性别差异：荟萃分析
结果显示，在海马旁回、梭状回、颞下回和颞中回区域，观察到显著的交互效应（性别×区域性tau标准化摄取值比（SUVR）×时间），表明tau负担较高的女性与更快的PACC变化率相关。杏仁核和内嗅皮层的效应趋势相同但未达到统计学显著性。在仅前瞻性样本中，在海马旁回、内嗅皮层和颞下回区域观察到显著的性别效应。当考虑性别×Aβ-CL×时间交互作用时，梭状回和颞下回较高tau与女性更快认知衰退的关联仍然显著。调整性别×APOE ε4×时间交互作用后，相同的区域性tau相关效应（海马旁回、梭状回、颞下回和颞中回）仍具有统计学意义。研究间的异质性很低。未发现任何区域存在显著的四因素交互作用。
3.4 作为tau函数的认知衰退性别差异：队列内分析
队列内分析显示，在A4/LEARN和WRAP中，杏仁核和海马旁回区域较高的tau水平与女性相比男性更陡峭的PACC轨迹相关。在较低的tau水平下，女性的PACC表现始终优于男性。在A4/LEARN中，性别也调节了内嗅皮层tau与认知衰退之间的关联，tau水平较高的女性相对于男性表现出更陡峭的下降斜率。在HABS中，未观察到性别对任何tau区域与PACC衰退之间关联的调节作用。调整Aβ-CL和APOE ε4状态的敏感性分析未改变结果。探照灯分析确定了认知衰退性别差异出现的区域和示踪剂特异性tau阈值。
3.5-3.7 调整性别特异性淀粉样蛋白效应及APOE ε4效应的队列内分析
在调整了性别×Aβ-CL×时间项后，A4/LEARN中杏仁核、海马旁回和内嗅皮层的显著交互作用仍然存在。在调整了性别×APOE ε4交互作用后，A4/LEARN中杏仁核、海马旁回和内嗅皮层的区域性tau仍然与女性相比男性更陡峭的PACC衰退显著相关。探索性模型测试了性别、区域性tau、Aβ负担和时间之间的四因素交互作用，虽然在个别队列中出现了一些显著效应，但这些效应并未在各项研究中一致观察到。
4 讨论
这项大规模、多队列tau PET研究提供了强有力的证据，表明认知衰退的性别差异与颞叶tau病理升高有关。跨越三个独立队列，女性在内侧颞叶tau水平较高时表现出比男性更陡峭的认知衰退。尽管女性在tau水平较低时通常表现优于男性，但随着tau负担的增加，她们衰退得更快，这表明与tau病理升高相关的认知弹性丧失。荟萃分析为这些在颞叶内侧和外侧区域tau相关认知衰退的显著性别差异提供了强有力的支持。
进一步分析显示，女性在存在梭状回和颞下回tau病理时加速的认知衰退，在调整Aβ负担或遗传风险因素后仍然存在。在同一分析中，一旦纳入区域性tau PET信号，淀粉样蛋白并未显示出与认知衰退的性别依赖性关联。总之，研究结果支持这样的解释：认知衰退的性别差异不能仅用Aβ来解释，并且可能与颞叶新皮层的tau更密切相关。
尽管性别效应的强度在各队列间存在差异，在A4/LEARN中最强，在HABS中最弱，但荟萃分析证实，性别相关脆弱性的整体模式在不同研究人群中是稳健的。虽然研究结果暗示tau病理是主要驱动因素，但额外的性别特异性因素，如绝经后雌激素耗竭、增强的炎症反应、更早绝经导致的突触储备减少以及X连锁因素，可能会放大其认知影响。
与先前工作一致，横断面研究结果显示，与男性相比，女性表现出更高的tau负担，特别是在颞叶新皮层区域，即使在调整Aβ负担后也是如此。这些发现在所有三个队列中都是一致的。虽然未直接研究纵向tau积累，但早期和晚期受累区域在性别特异性认知衰退率中的参与，与新兴的纵向tau PET研究报告女性颞叶和顶叶tau积累更快的结果相一致。
总之，研究结果强调，tau相关认知脆弱性的性别差异跨越颞叶内侧和外侧区域。女性最初在低tau负担时优于男性，但随着负担增加，这种优势减弱，导致更大的认知衰退。这些结果表明，tau负担对女性造成了不成比例的更大认知代价，在临床试验设计中应予以考虑。
