《Journal of Industrial and Engineering Chemistry》：Microbial-derived 2,3-butanediol restores epidermal barrier integrity through NF-κB signaling pathway inhibition and enhanced keratinocyte differentiation
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2,3-BDO通过抑制NF-κB信号通路减少巨噬细胞分泌的炎症介质（NO、TNF-α、IL-6），其效果与地塞米松和D-泛醇相当，同时在角质形成细胞共培养中促进分化相关蛋白（involucrin、cytokeratin 10）表达，改善屏障功能，为银屑病等皮肤炎症提供天然疗法
Simon Park|Seulgi Kim|Jee-hyun Hwang|Saetbyeol Jeon|Hwira Baek|Sujin Lee|Jong Myoung Park|Kyung-Min Lim|Jin Woong Kim
韩国水原市Jangan-gu Seobu-ro 2066号，成均馆大学化学工程学院，邮编16419
摘要
2,3-丁二醇（2,3-BDO）通过微生物发酵产生，对炎症性皮肤病具有显著的治疗潜力。本研究表明，2,3-BDO能够抑制巨噬细胞中的NF-κB信号通路，其抑制炎症介质（一氧化氮、TNF-α、IL-6）的效果与地塞米松和D-泛醇相当。在巨噬细胞与角质形成细胞的共培养体系中，2,3-BDO既能减轻炎症反应，又能通过上调invulucrin和细胞角蛋白10促进角质形成细胞的分化。体外猪皮肤模型实验验证了2,3-BDO能够减少炎症增生、抑制异常的角质形成细胞增殖，并恢复皮肤屏障蛋白的表达。2,3-BDO的独特机制在于同时抑制炎症级联反应并促进表皮分化。这种生物相容性分子相比合成方法具有优势，包括降低环境影响和提高产品纯度。这些发现使2,3-BDO成为治疗以屏障功能障碍为特征的炎症性皮肤病的有希望的候选药物，有望为银屑病和特应性皮炎等疾病的治疗提供新的选择。
引言
2,3-丁二醇（2,3-BDO）是一种多功能生物分子，在多种生物体中表现出不同的生物活性。在植物与微生物的相互作用中，2,3-BDO作为一种复杂的信号分子，既能促进植物生长，又能激活对病原体的系统性防御机制[1]、[2]、[3]。在细胞层面，2,3-BDO通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢（NADH）的再生参与代谢调节，将可能具有细胞毒性的乙酸转化为可控制的乙醇中间体，有效缓解细菌的过度代谢[4]、[5]。最近的研究还发现，2,3-BDO在哺乳动物系统中具有降低胆固醇的作用，并参与支气管和肺组织的先天免疫调节[6]、[7]、[8]。生物技术加工的进步使得通过以丙酮酸为主要前体分子的精准控制微生物发酵途径实现高浓度、大规模生产天然来源的2,3-BDO成为可能[9]。这种基于生物的方法相比传统合成方法具有显著优势，包括降低环境影响、简化工艺参数以及获得纯度更高的2,3-BDO。
本文首次全面探讨了生物技术制备的2,3-BDO的抗炎作用，特别关注其与角质形成细胞和免疫细胞之间的相互作用。我们的研究阐明了炎症信号通路与表皮屏障功能障碍之间的基本关系。慢性炎症性皮肤病（如银屑病和特应性皮炎）源于复杂的细胞因子网络失调[10]、[11]，这会阻碍角质形成细胞的分化，最终影响表皮屏障的完整性和功能[12]、[13]、[14]。由于表皮稳态依赖于角质形成细胞与驻留免疫细胞之间的精确协调，我们发现2,3-BDO不仅具有优异的抗炎作用，还能促进角质形成细胞分化，从而帮助表皮从基底层向角质层过渡。这些双重机制使得天然来源的2,3-BDO成为治疗以屏障功能障碍和持续免疫激活为特征的炎症性皮肤病的有希望的候选药物。
材料
2,3-丁二醇（2,3-BDO）由GS Caltex（韩国）提供。该高纯度2,3-BDO通过微生物发酵制备，随后经过固相去除、离子交换和蒸馏等纯化过程[15]、[16]、[17]。RAW 264.7小鼠巨噬细胞系购自韩国细胞系库（Korean Cell Line Bank）。磷酸盐缓冲盐水（PBS）由Welgene（韩国）提供。大肠杆菌 055:B5来源的脂多糖（LPS）购自Invitrogen
2,3-BDO在巨噬细胞激活中的抗炎作用
体外实验使用RAW 264.7巨噬细胞模型证实，2,3-BDO具有显著的抗炎活性。组织中的巨噬细胞作为重要的免疫哨兵，在识别病原体相关分子模式后，会迅速启动炎症信号传导级联反应并分泌细胞因子，从而在组织界面协调先天免疫反应[21]。我们优化了脂多糖（LPS）的刺激参数
结论
本研究证实，天然来源的2,3-BDO是治疗以屏障功能障碍为特征的炎症性皮肤病的有希望的药物。通过深入的机制研究，我们发现2,3-BDO能有效调节NF-κB信号通路，抑制包括一氧化氮（NO）、TNF-α和IL-6在内的促炎介质的产生，其效果与已知的抗炎药物相当。重要的是，2,3-BDO具有独特的双重功能
作者贡献声明
Simon Park：撰写初稿、数据可视化、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。Seulgi Kim：撰写初稿、数据可视化、方法设计、实验设计、数据分析。Jee-hyun Hwang：撰写修订稿、数据可视化、方法设计、实验设计、数据分析。Saetbyeol Jeon：数据分析。Hwira Baek：概念构建。Sujin Lee：撰写修订稿、资金支持
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了韩国政府（MSIT）资助的国家研究基金会（NRF）（项目编号：RS-2024-00351236、RS-2024-00405818）的支持。此外，本研究还得到了韩国INNOPOLIS基金会（项目编号：2021-DD-UP-0369）的支持。图1中的示意图使用BioRender软件制作。
