《Journal of Infection》：Population pharmacokinetics of amikacin in patients with a haematological disorder: a prospective, observational study
编辑推荐：
【编辑推荐】针对恶性血液病患者接受阿米卡星经验性治疗发热性中性粒细胞减少症或严重感染时靶目标达成率低的问题，本研究开展了前瞻性单中心观察，并构建了人群药代动力学(PK)模型。研究结果显示，患者Cmax≥60 mg/L的整体达标率仅为19.3%，但按体重和肾小球滤过率(GFR)优化给药方案可改善暴露。这提示在肾功能正常的患者中，当前基于体重的标准剂量可能导致治疗不足，为临床精准用药提供了重要参考。
对于患有恶性血液病（如白血病、淋巴瘤）的患者来说，一场发烧可能远比普通人更危险，因为他们常常因疾病本身或化疗而处于“发热性中性粒细胞减少症”状态——即发烧同时伴有抵御感染的中性粒细胞极度缺乏。这使他们极易发生严重甚至致命的细菌感染。在此类感染的经验性治疗方案中，阿米卡星作为一种强效的氨基糖苷类抗生素，常与头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦联用，以期快速覆盖可能的革兰阴性菌。
然而，阿米卡星的疗效与毒性犹如一把双刃剑，高度依赖于其在血液中的浓度。其杀菌作用呈浓度依赖性，一般认为，给药后1小时达到的最大血药浓度(Cmax)需不低于60 mg/L，才能对多数常见病原体（如肠杆菌目，其流行病学折点ECOFF为8 mg/L）产生最佳疗效；同时，为避免肾损伤等毒性，下一次给药前的谷浓度(Cmin)又需低于4 mg/L甚至2.5 mg/L。对于恶性血液病患者这一特殊群体，由于其独特的病理生理状态（如可能存在的体液分布改变、器官功能差异），常规的、基于体重的给药方案是否真的能让他们体内的阿米卡星达到这个“有效且安全”的浓度窗口，此前并不明确。这正是临床医生面临的一个现实困境：剂量给低了可能治不好感染，给高了又怕伤肾。为了回答这个关键问题，来自瑞士巴塞尔大学医院的研究团队进行了一项深入的研究，其成果发表在《Journal of Infection》上。
为了探究上述问题，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们采用了前瞻性、观察性的单中心队列研究设计，在2022年12月至2024年2月期间，纳入了57名因恶性血液病住院并接受阿米卡星治疗（每日一次，持续1-3天）的成年患者，构成了研究样本队列。其次，药代动力学(PK)研究是核心，他们在每次阿米卡星输注开始后1小时（采集峰浓度Cmax样本）和8小时（用于计算药时曲线下面积AUC）采集血样，并使用自动化免疫分析法测定阿米卡星总浓度。最后，他们利用专业的药代动力学建模与模拟软件(Monolix和Simulx)，基于采集到的稀疏血药浓度数据，构建了一个二室分布的人群药代动力学模型，用以推算出每个患者的个体化暴露参数，如Cmax、Cmin、24小时药时曲线下面积(AUC0-24h)和累计药时曲线下面积(AUCcum)，并分析体重、肾小球滤过率(GFR)等协变量对药代参数的影响。
研究结果
患者特征
研究共纳入57名患者，进行了119次阿米卡星给药和174次浓度测量。患者中位年龄61岁，33%为女性。最常见的血液病是急性髓系白血病（32%）。仅10名患者（共分离出16株病原体）的血培养中鉴定出病原体，其中7株有最低抑菌浓度(MIC)数据，均为2 mg/L。
药理学数据与药理学靶目标达成率
患者接受的中位阿米卡星剂量为13.4 mg/kg体重。模型预测的首次给药后中位Cmax为45.7 mg/L。主要终点——在所有测量时间点均达到Cmax≥60 mg/L——仅在11名患者中实现，达标率为19.3%。当使用Cmax/MIC ≥8作为靶目标（基于实际测得的病原体MIC=2 mg/L）时，10名有病原体检出的患者达标率为100%。然而，若采用更保守的折点进行评估，例如使用肠杆菌目的ECOFF（8 mg/L）时，首日仅有17%的患者达标；若使用铜绿假单胞菌的ECOFF（16 mg/L）这一“最坏情况”进行评估，达标率则大幅下降。
与靶目标达成率相关的因素
单因素分析显示，女性、较低的估算肾小球滤过率(eGFR)和较低的体重与Cmax≥60 mg/L的达标相关。在多因素分析中，按体重计算的剂量是靶目标达成的关联因素。
毒性
除一名患者外，所有患者在首次给药后的Cmin均低于2.5 mg/L的毒性阈值。有8名患者（14%）的首日AUC0-24h超过了300 mg/Lh这一潜在的肾毒性阈值。共有两名患者（4%）出现了1级急性肾损伤(AKI)。所有患者的累计药时曲线下面积(AUCcum)中位值为427.6 mg/Lh，远低于文献中与肾毒性风险显著相关的阈值。
给药的适当性
仅32%的患者在首次给药时遵循了院内基于eGFR的剂量推荐指南，在全部119次给药中，依从性为33%。在不依从的情况中，77%为给药剂量低于推荐剂量。
人群药代动力学建模与模拟
建立的最终人群药代动力学模型显示，体重（采用固定的异速缩放比例）和肾小球滤过率(GFR)是清除率(CL)和中央室分布容积(V1)的关键协变量。具体而言，清除率随体重（指数0.75）和GFR（指数1.18）的增加而增加。该模型良好地描述了数据，并用于模拟个体化暴露曲线。
结论与讨论
本研究的主要结论是，在接受阿米卡星经验性治疗发热性中性粒细胞减少症的恶性血液病患者中，按照当前给药方案，达到推荐治疗靶标（Cmax≥60 mg/L）的患者比例很低（19.3%）。这可能与两个因素密切相关：一是患者肾功能普遍较好（中位eGFR高达100 mL/min/1.73 m2），导致药物清除过快；二是临床实践中存在“一刀切”的给药倾向（如常用1000 mg固定剂量），而非严格按照基于体重和肾功能的指南进行个体化计算，且多数情况下实际剂量低于推荐剂量。
尽管如此，研究的毒性数据却令人略感欣慰。由于治疗疗程短（仅1-3天）且实际给药剂量相对保守，观察到急性肾损伤(AKI)的发生率很低，绝大多数患者的谷浓度也低于毒性警戒线。这表明，在当前的低剂量、短疗程模式下，阿米卡星的肾毒性风险是可控的。
研究的意义在于揭示了矛盾点与优化方向。一方面，低靶目标达成率提示治疗可能不足，尤其对于肾功能正常或亢进的患者。模型模拟证实，将剂量提升至30 mg/kg体重可大幅提高达标率，但同时也会增加谷浓度超标的风险。另一方面，当使用实际分离病原体的MIC（本研究均为2 mg/L）进行评估时，Cmax/MIC靶标达成率高达100%。这引发了一个关键讨论：在像瑞士这样的低耐药率地区，经验性治疗时，是应该坚持使用较高的固定折点（如ECOFF）作为剂量目标以确保覆盖“最坏情况”，还是应该基于当地实际的、较低的病原体MIC流行病学来调整剂量预期？
因此，作者指出，为提高靶目标达成率，可能需要优化给药方案，例如对肾功能良好的患者考虑增加剂量。然而，他们也谨慎强调，在缺乏明确证据表明提高药代动力学靶标达标率能直接改善患者临床结局（尤其是在低耐药背景下）的情况下，盲目增加剂量以追求更高的血药浓度是否必要，仍需更多前瞻性研究来验证。这项研究为恶性血液病这一特殊人群的阿米卡星精准用药提供了重要的药代动力学依据，并强调了在疗效目标与毒性风险之间寻求平衡的永恒主题。
