《Journal of Infection》：The DENGVAC Study: Preliminary Findings on the Immunogenicity of the TAK-003 Dengue Vaccine
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本研究旨在评估TAK-003登革热疫苗的安全性与免疫原性，并比较接种者与既往或急性登革热自然感染者的免疫应答特征。结果表明，单剂疫苗即可引发功能性抗体和强健的T细胞反应，为疫苗在非流行国家的应用提供了初步的现实世界数据，凸显其在登革热预防中的潜力。
登革热，这种由蚊子传播的病毒性疾病，在过去二十年里发病率显著上升，已成为一个全球性的公共卫生挑战，不仅在流行国家肆虐，也开始出现在意大利等非流行的温带国家。目前，针对登革热尚无获批的特效治疗药物，管理仅限于对症治疗。在这种背景下，疫苗接种、病媒控制、适当的病例管理以及社区教育等综合策略，成为了疾病控制的必要手段。然而，登革热疫苗的研发之路并非一帆风顺，其有效性在不同人群中存在差异，特别是对于从未感染过的“血清阴性”个体，其获益程度尚不明确。TAK-003（商品名Qdenga?）作为一种重组减毒四价疫苗，虽已在多个高传播国家迅速推广，但其在血清阴性个体中的长期安全性和有效性，以及在旅行者中的应用价值，仍是悬而未决的问题。为了回答这些问题，来自意大利国家传染病研究所Lazzaro Spallanzani-IRCCS的研究团队开展了名为“DENGVAC”的前瞻性观察性研究，旨在评估TAK-003疫苗第一剂的安全性和免疫原性，并首次将疫苗接种者的免疫反应谱与急性登革热自然感染住院患者的反应进行直接比较。相关研究成果已发表在《Journal of Infection》上。
为了深入探究疫苗的免疫效应，研究人员运用了几项关键的技术方法。他们首先建立了一个包含150名受试者的队列，并根据基线登革热血清学状态将其分为三组：无既往感染的疫苗接种组（Group1）、有既往感染的疫苗接种组（Group2）以及急性登革热感染患者对照组（Group3）。在基线（T0）和接种后或感染后3个月（T3）两个时间点，研究团队系统性地采集了样本。免疫原性评估的核心技术包括：采用病毒中和试验（VNT）检测针对登革病毒血清型2（DENV-2）的中和抗体（nAbs）；通过多参数流式细胞术对外周血中的单核细胞（Mon）和树突状细胞（DC）进行表型分析；以及利用干扰素-γ酶联免疫斑点法（IFN-γ ELISPOT）来评估针对登革病毒特异性肽段库（CD4和CD8 MegaPools）的T细胞反应。
研究结果
研究人群
研究共纳入150名受试者，其中80人在T3时间点完成了评估。三组人群在年龄、性别、共病等方面无显著差异，形成了一个流行病学特征相对均质的队列。
Group1、Group2、Group3的基本特征
Group1（32人）为无既往登革热感染的疫苗接种者，中位年龄47岁，未报告接种后不良事件。Group2（30人）为有既往登革热感染的疫苗接种者，中位年龄38岁，仅报告了一例疫苗诱导的病毒血症作为不良事件。Group3（18人）为急性登革热感染患者，中位年龄35.5岁，感染主要为DENV-1型，无重症病例。
TAK-003的适应性（获得性）和先天性（固有）免疫应答
登革病毒2型中和抗体
接种疫苗显著提升了中和抗体水平。在Group1（血清阴性者）中，抗DENV-2中和抗体的几何平均滴度（GMT）从T0的＜10大幅增至T3的160.0，增长了26.9倍。Group2（血清阳性者）的GMT从37.3上升至343.0，增长了9.19倍。作为对照的Group3（自然感染者），其GMT也从20.0上升至61.1，增长了3.06倍。这表明，无论是血清阴性还是血清阳性个体，单剂TAK-003疫苗都能引发强烈的功能性抗体反应。
先天性（固有）免疫
在固有免疫方面，Group1的经典单核细胞（CM）和中间单核细胞（IM）在T3时显著增加，这被认为有利于启动更强的抗病毒适应性免疫。而在Group3中，研究人员观察到了髓样树突状细胞（mDC）的减少和浆细胞样树突状细胞（pDC）的增加。
登革热特异性T细胞反应
T细胞反应是评估疫苗效力的另一个关键维度。通过ELISPOT检测发现，Group1和Group2的疫苗接种者在T3时，针对登革病毒CD4和CD8 MegaPools的IFN-γ特异性T细胞反应均较T0显著增强。特别值得注意的是，在T3时，Group1（血清阴性疫苗接种者）对DENV CD8 MegaPool的T细胞反应甚至显著强于Group3（急性感染者）。这一发现表明，TAK-003疫苗能够有效诱导出强大的细胞免疫，尤其是在初次接触病毒的个体中，这可能有助于早期控制病毒复制。
结论与讨论
DENGVAC研究的初步数据表明，在非流行国家使用的TAK-003登革热疫苗安全性良好，且具有免疫原性。单剂疫苗即可引发显著的中和抗体水平提升、固有免疫细胞（如单核细胞）的激活以及强劲的T细胞反应，特别是CD8+T细胞反应。这些免疫参数通常被认为是疫苗保护作用的关联指标。该研究首次在现实世界中，将疫苗接种者与自然感染住院患者的免疫应答进行了平行比较，为理解疫苗诱导的免疫反应强度提供了有价值的基线参考。
然而，作者也谨慎地指出，这些免疫学参数并不能直接等同于临床效力（如减少住院或重症登革热）。在低传播环境（如本研究所在的意大利）和血清阴性个体中，TAK-003的真实世界临床获益仍需进一步研究证实。此外，本研究也存在样本量相对较小、单中心设计以及仅分析了第一剂接种后3个月数据等局限性。未来研究需要持续跟踪长期免疫持久性，并扩展对其他登革病毒血清型免疫原性的评估。
尽管如此，这项研究为支持TAK-003疫苗在登革热预防中的应用增添了重要的科学证据。它表明，即使在非流行地区，该疫苗也能有效地调动人体全面的免疫系统，为前往流行区的旅行者以及在流行区生活的血清阴性人群提供了一种有前景的预防工具。随着后续队列的持续分析和更多数据的积累，我们对这款疫苗的理解将更加深入，从而更好地指导其在全球登革热防控战略中的部署。
