《Journal of Molecular Structure》：Design, Synthesis, and Characterization of Novel Phthalazine Derivatives: In Silico Evaluation Using DFT, Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulation, and ADMET Studies
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合成九个新型苯并恶嗪化合物，通过IR、NMR及质谱表征结构，DFT计算显示HOMO-LUMO间隙影响活性与稳定性，分子对接表明化合物（5、6、8）与细菌蛋白（7P6N、2ETR）结合能显著（-7.00至-8.41 kcal/mol），SwissADME评估显示良好药代动力学性质，其中化合物（5、6、8）为潜在药物开发候选。
Nsreen Abdalfarg | Abdulla Gheath
利比亚德尔纳大学理学院化学系，El-Gubbah
摘要
本研究旨在合成一系列含有邻苯二甲嗪结构单元的新化合物，这些化合物均以化合物(1)为起始原料制备而成。所有化合物均通过红外光谱（IR）、1H/13C核磁共振（NMR）和质谱法进行了表征。利用6-311++G(d,p)基组进行的密度泛函理论（DFT）计算进一步分析了这些化合物的电子性质。DFT结果显示，HOMO-LUMO能隙在决定化合物的化学活性方面起着关键作用：能隙较小的化合物（如7）具有较高的反应性，而能隙较大的化合物（如11(5)和6（针对7P6N）以及化合物(8)（针对2ETR）是进一步实验研究的理想候选物，因为它们能够与蛋白质形成多种稳定的相互作用，可能表现出显著的生物活性。
引言
含氮杂环化合物是一类在药物化学中具有重要价值的有机分子[1,2]。这类化合物的环结构中包含两个相邻的氮原子，赋予了它们独特的理化性质，使其能够与多种生物靶点相互作用[3]。正因为这些特性，含氮杂环化合物在药物发现中变得不可或缺，其应用范围涵盖了抗病毒、抗菌和抗癌治疗等领域[3,4]。它们的多功能性和可化学修饰性使其成为探索新治疗剂的理想候选物[5,6]。邻苯二甲嗪及其衍生物是一类重要的杂环有机化合物，因其多样的化学和生物性质而受到广泛关注。邻苯二甲嗪的结构由苯环与吡嗪环的邻位融合构成[7,8]，这种独特的结构使其具有稳定的框架，并可通过化学修饰增强其生物活性[9]。这种结构特点不仅提高了分子的稳定性，还为与生物受体的复杂结合提供了可能[10]。因此，邻苯二甲嗪衍生物在药物化学中备受重视[11],[12],[13],[14],[15]。大量研究表明，邻苯二甲嗪衍生物具有广泛的药理活性，包括抗癌[16,17]、抗氧化[18]、抗菌[19]、抗炎[20]、抗真菌[21]、抗结核[22]、抗SARS-CoV-2[23]、杀虫[24]、除草[25]、抗糖尿病[26]和抗HIV[27]等多种作用。由于这些化合物可作为多靶点配体，使其成为治疗多种疾病的理想候选药物。邻苯二甲嗪衍生物的多靶点活性使其在寻找难治性疾病的新疗法方面具有巨大潜力[28]。含氮杂环化合物（包括邻苯二甲嗪衍生物）因能与多种生物靶点结合而受到药物化学领域的广泛关注[29]。本文报道了利用简单且成本较低的合成方法，从易获得的原料合成含有邻苯二甲嗪结构单元的新化合物。
目前，计算化学和计算生物学对于理解、改进和开发药物以及工业化学至关重要，因为它们能够提供有用的预测结果，从而降低实验方法所需的成本[30]。其中，分子对接技术是寻找潜在药物的关键方法之一[31]。通过研究药物分子与其靶受体之间的相互作用，该技术有助于更快地发现潜在的治疗剂，从而节省药物开发所需的时间、资金和资源[32]。分子动力学模拟也是研究原子和分子在系统内行为的重要工具，模拟过程在部分模拟生理条件的环境中进行[33]。在本研究中，我们合成了多种基于邻苯二甲酸苯甲酰的邻苯二甲嗪衍生物骨架。通过红外光谱、核磁共振和质谱等光谱技术对这些化合物进行了表征，以深入了解其化学性质。同时，还进行了DFT计算，分析了它们的HOMO-LUMO能隙和分子静电势（MEP）表面，以评估其化学反应性和稳定性。此外，还通过分子对接模拟研究了化合物(2,4,5,6,7,8,9,10,11)与细菌蛋白7P6N和2ETR的结合情况。最后，通过ADME预测评估了所有化合物的药代动力学和理化性质。
材料
所有使用的化学试剂和溶剂均具有高纯度，购自Aldrich Chemical Co.：4-苯基邻苯二甲嗪-1(2H)-酮、无水碳酸钾、乙酸、肼水合物（N?H?·H?O）、苯甲醛、水杨醛、对甲苯基苯甲醛、肉桂醛、呋喃醛、环己酮、环戊酮、正丁胺、二甲酰胺和无水乙醇。
表征方法
所有化合物的熔点均采用Kofler Block方法测定，未经校正。化合物的FT-IR光谱也已记录。
化学过程
在本研究中，通过将4-苯基邻苯二甲嗪-1(2H)-酮[34]与乙基4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸[35]在二甲酰胺（DMF）和无水碳酸钾（K?CO?）中反应，制备得到了乙基4-(2-(1-氧代-4-苯基邻苯二甲嗪-2H)-酰氨基)苯甲酸（2）。烷基化反应通过SN2机制进行，无水K?CO?在此过程中起到捕获氯离子（作为KCl）并释放氢离子（H+）的作用（见示意图1）。FT-IR光谱也用于验证反应过程。
结论
本文成功合成了九种含有邻苯二甲嗪结构单元的新化合物，产率较高，并通过FT-IR、1HNMR、13C NMR和质谱等光谱方法进行了全面验证。DFT结果表明，HOMO-LUMO能隙对化合物的化学活性具有重要影响：能隙较小的化合物（如7）具有较高的反应性，而能隙较大的化合物（如11
伦理声明
作者声明本研究中不存在任何伦理问题。若论文发表后出现任何伦理问题，将及时透明地予以处理。
作者贡献
N.B.负责理论框架的构建、分析计算和数值模拟工作；A.G.参与了手稿的撰写和最终定稿，并对整个项目进行了监督。
作者贡献声明
Nsreen Abdalfarg: 负责撰写、审稿与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、结果验证、项目监督、软件使用、资源协调、方法论设计、实验设计、资金筹集、数据分析及概念构思。Abdulla Gheath: 负责撰写、审稿与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、结果验证、项目监督、软件使用、资源协调、方法论设计、实验设计、资金筹集、数据分析及概念构思。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
作者感谢利比亚El-Beida Omar Al-Mukhtar大学理学院的化学系提供的支持。
