《The Journal of Nutrition》：Unraveling riboflavin-mediated mitochondrial modulation as a therapeutic pathway in neurological disorders: an integrative systematic review
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这篇系统综述深入探讨了水溶性维生素B2——核黄素，作为关键的线粒体辅因子，如何通过调控线粒体功能（包括氧化应激、能量稳态、细胞周期和线粒体动力学）对多种神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、脑卒中等）发挥神经保护作用。文章整合了6项体外研究、10项啮齿类动物模型和7项临床试验，揭示了核黄素通过其辅因子FMN和FAD发挥抗氧化、促能量代谢及调节离子通道等机制，为靶向线粒体的治疗策略提供了重要的循证依据。
引言
在中枢神经系统（CNS）中，正常的生物学功能依赖于能量稳态和线粒体动态的维持。线粒体功能障碍——包括其稳态功能的任何改变——被认为是神经退行性疾病、偏头痛、脑卒中和共济失调等多种神经系统疾病发生或加剧的关键病理生理机制。能量产生、膜电位调节、细胞周期（如线粒体生物合成和线粒体自噬）的改变，都与神经退行性过程相关。核黄素是一种水溶性维生素，具有抗氧化、抗炎和神经保护特性。在其辅因子状态，即黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和黄素单核苷酸（FMN）下，核黄素参与了与能量代谢相关的多种反应。本综述旨在系统评价核黄素通过线粒体调控在神经系统干预中的作用，并阐明其潜在的分子机制。
方法
本研究是一项系统评价，遵循PRISMA指南，方案已在PROSPERO注册。检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science数据库（2024年3月至2025年6月），使用与“干预”（如核黄素、维生素B2）和“结局”（如线粒体、脑部疾病）相关的描述词进行检索。采用PICOS框架进行研究和数据提取。最终纳入了23项符合条件的研究，包括6项体外实验、10项啮齿类动物模型研究和7项临床试验。使用QUIN、SYRCLE's RoB和Cochrane RoB 2.0工具分别评估体外研究、动物研究和临床试验的偏倚风险。
结果
研究概览与特征
从974项初步研究中，经过筛选，最终纳入了23项原始研究。这些研究涵盖了单基因线粒体病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、脑血管/缺氧性损伤以及疼痛/偏头痛等多种疾病模型。
单基因线粒体疾病
在布朗综合征的体外模型中，核黄素治疗减少了线粒体超氧阴离子水平，恢复了细胞氧化还原状态，并增加了细胞钙内流。它还减少了线粒体超微结构变形并促进了线粒体生物合成。在弗里德赖希共济失调模型中，FAD处理刺激了线粒体复合物I、III和IV的活性，而核黄素的两种辅因子形式（FAD和FMN）都增加了ATP合成。
神经退行性疾病
在帕金森病的体外模型中，FMN（核黄素的辅因子形式）处理降低了活性氧（ROS）和氧化型谷胱甘肽（GSSG），同时提高了超氧化物歧化酶（SOD）和还原型谷胱甘肽（GSH）的表达。核黄素还增加了线粒体膜电位和复合物活性，并上调了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）的表达，同时减少了DNA氧化损伤和α-突触核蛋白聚集。在阿尔茨海默病的动物模型中，核黄素有效降低了ROS水平，增加了抗氧化酶（如SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px））的活性。它恢复了钙稳态，减少了线粒体DNA（mtDNA）氧化损伤标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）和线粒体损伤标志物4-羟基壬烯醛（4-HNE）的表达。高剂量核黄素还增加了核因子E2相关因子2（NRF-2）的表达，并降低了Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）的表达。在亨廷顿病模型中，核黄素补充增强了大脑能量合成，但降低了GSH水平。
血管/缺氧性脑损伤
在脑卒中患者的临床试验中，核黄素与其他B族维生素联合给药增加了总抗氧化能力（TAOC），并降低了血清丙二醛（MDA）——一种与ROS升高相关的线粒体功能障碍生物标志物。在新生儿窒息患者中，核黄素治疗降低了血清乳酸水平。在脑卒中的动物模型中，FMN治疗刺激了线粒体复合物I的活性。
脱髓鞘疾病
证据表明核黄素在脱髓鞘疾病中的作用有限或不存在。在肌萎缩侧索硬化模型中，核黄素治疗未改变细胞存活或运动功能。在多发性硬化临床试验中，核黄素补充与抗氧化功能改善无关，红细胞谷胱甘肽还原酶活性系数（EGRAC）保持不变。然而，在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，核黄素刺激了脑和脊髓中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。
疼痛或偏头痛
在神经病变的动物模型中，核黄素给药有效调节了钾依赖性线粒体通道的活性，从而调节了细胞兴奋性。在两个偏头痛动物模型研究中，核黄素治疗降低了脂质过氧化，增加了抗氧化酶（包括GSH和GSH-Px）的表达。此外，通过增加脑微粒体Ca2+-ATP酶的活性，恢复了钙稳态。
通过线粒体调控实现的病理生理恢复
核黄素治疗带来的线粒体功能改善，与多种疾病特征性症状和体征的恢复相关。例如，在帕金森病模型中，增加了黑质致密部（SNpc）中酪氨酸羟化酶阳性（TH+）神经元的数量；在阿尔茨海默病和亨廷顿病模型中，改善了记忆、学习和运动功能；在脑卒中患者中，促进了认知和功能恢复；在偏头痛模型中，保留了脑电图活动，无异常尖波或放电；在神经病变模型中，改善了运动协调能力。
核黄素治疗参数概述
不同研究中的治疗特征（剂量、给药方案和途径）以及研究人群或实验模型存在很大差异，限制了关于最有效给药策略的更广泛比较。在偏头痛的临床预防中，成人有相对明确的常用剂量和频率。在纳入的脑卒中临床试验中，5毫克核黄素与其他化合物联合使用，但给药时机在损伤后10至35天不等，阻碍了更明确的结论。
偏倚风险
方法学分析显示，在随机序列生成、基线特征、随机分配等方面偏倚风险较低。然而，最普遍的偏倚对应于参与者和工作人员的盲法（选择偏倚领域），所有研究在此领域均呈现高风险。结果评估盲法、随机结局评估等信息普遍缺乏。
讨论
本综述整合了临床前和临床研究，探讨了核黄素作为线粒体调节剂在广泛神经系统疾病谱中的作用。总体而言，核黄素干预似乎能减轻血管或缺氧性损伤患者的氧化应激，同时在多种神经系统亚型的临床前模型中促进能量稳态和调节线粒体动力学。这些线粒体作用与病理生理过程的改善相关。相比之下，核黄素在脱髓鞘疾病中的作用似乎有限或不存在。虽然临床前研究在阐明机制通路方面至关重要，但将这些发现转化为人类临床实践需要谨慎。临床证据仍然稀少且多样化，强调未来需要研究在所探索的神经系统疾病中的最佳剂量、治疗持续时间和疗效。
