综述：结直肠癌中的乳酸化：揭示代谢、进展和治疗靶向的新机制

《Clinical and Translational Medicine》：Lactylation in colorectal cancer: Unveiling novel mechanisms in metabolism, progression and therapeutic targeting

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）在结直肠癌（CRC）中的核心作用，首次全面总结了其在CRC发病机制中的功能。文章揭示了乳酸化作为连接糖酵解与CRC恶性行为的关键代谢感受器，通过动态的“书写者-擦除者-阅读者”网络，调控肿瘤细胞增殖、侵袭转移、免疫逃逸和化疗耐药。特别强调了肠道微生物群-代谢-表观遗传轴，以及其通过增强DNA修复和抑制铁死亡等新机制诱导对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性。最后，文章评估了靶向乳酸化临床转化的药理学挑战，为开发克服CRC治疗抵抗的精准医学策略提供了理论基础。

　　

引言：从代谢废物到表观遗传调控者

长期以来，乳酸被视为缺氧条件下有害的糖酵解终产物。然而，2019年的一项突破性发现彻底改变了这一认知：乳酸可作为乳酰基供体，共价修饰蛋白质的赖氨酸残基，形成一种全新的翻译后修饰——乳酸化。这种修饰不仅发生在组蛋白上，也广泛存在于非组蛋白中，直接将细胞的代谢状态与表观遗传调控联系起来。结直肠癌（CRC）作为全球发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其独特的代谢微环境与复杂的肠道菌群相互作用，为乳酸化的研究提供了绝佳模型。本综述旨在系统解析乳酸化在CRC中的组织特异性调控网络，特别是在其与肠道微生物组互作及特定化疗耐药机制中的核心作用。

乳酸的来源、转运与功能

乳酸在人体内主要以L-乳酸形式存在，而肠道菌群发酵可产生D-乳酸。在肿瘤微环境（TME）中，即使在有氧条件下，CRC细胞也倾向于进行糖酵解（Warburg效应），产生大量乳酸。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs，如MCT1和MCT4）在细胞间穿梭，不仅作为能量底物和碳源，更作为信号分子重塑肿瘤生态。2019年的研究证实，乳酸衍生的乳酰基可修饰组蛋白，形成组蛋白乳酸化，开启了代谢与表观遗传交叉研究的新篇章。

乳酸化动态调控机制的研究进展

乳酸化修饰受到“书写者”、“擦除者”和“阅读者”构成的精密网络动态调控。

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  书写者：负责催化乳酸化修饰。经典的组蛋白乙酰转移酶（HATs）如p300/CBP、GCN5和MYST家族成员（如KAT8）是主要的乳酸化“书写者”，它们利用乳酰-CoA作为底物。此外，非经典酶类如氨酰-tRNA合成酶（AARS1/2）和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6，在高乳酸条件下可转变为乳酸转移酶）也参与其中。甚至存在不依赖经典酶的途径，如S-乳酰谷胱甘肽介导的近端转移机制。
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  擦除者：负责去除乳酸化修饰，主要属于经典的脱乙酰酶家族。锌依赖性的HDAC1-3以及NAD⁺依赖的Sirtuins家族（如SIRT1-3, SIRT6）均具有去乳酸化酶活性。
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  阅读者：负责识别并解读乳酸化信号。含有YEATS或PHD结构域的蛋白（如DPF2, TRIM33）以及染色质重塑因子Brg1等，能够特异性识别乳酰化赖氨酸，进而调控染色质结构和基因转录。

这张示意图清晰地勾勒出乳酸从糖酵解产生，经MCTs转运后，在“书写者-擦除者-阅读者”网络的精密调控下，影响细胞代谢、增殖、免疫逃逸和肿瘤发生的全过程。

乳酸化介导的CRC进展

乳酸化通过整合代谢重编程与表观遗传及免疫信号，全方位推动CRC的发生发展。

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  促进CRC细胞恶性增殖：乳酸化通过多层面机制驱动增殖。在组蛋白层面，乳酸积累诱导的H3K18la可上调m⁵C甲基转移酶NSUN2的转录，并促进NSUN2自身K388位点的乳酸化，激活自噬并加速增殖。非组蛋白的乳酸化同样关键，例如MYST家族成员KAT8催化真核翻译延伸因子eEF1A2在K408位点的乳酸化，显著增强其与核糖体的结合，提升蛋白质翻译速率。此外，乳酸化还能稳定β-连环蛋白（β-catenin），持续激活Wnt信号通路。
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  促进CRC细胞侵袭与转移：乳酸化是CRC转移的关键表观遗传驱动因素。高乳酸水平通过H3K18la激活上皮-间质转化（EMT）调节因子（如Snail）的转录，并经由阅读器Brg1重塑细胞骨架相关基因的染色质结构，增强细胞运动性。在肿瘤微环境中，乳酸化通过“p300–YY1–FGF2”轴促进血管生成，并通过GPR37–Hippo–CXCL1/5轴招募中性粒细胞，为肝转移营造预转移生态位。肠道菌群（如Enterobacter）产生的脂多糖（LPS）能诱导致癌长链非编码RNA LINC00152启动子区的乳酸化，解除YY1的转录抑制，从而促进CRC细胞侵袭。
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  肠道菌群：CRC乳酸化景观的特异性驱动者：CRC处于复杂的肠道生态系统中，菌群是TME中乳酸的重要来源。菌群失调导致乳酸产生菌（如乳杆菌、双歧杆菌）异常增多，它们产生的D-乳酸可在宿主细胞中诱导独特的D-乳酸化修饰。研究表明，瘤内细菌通过糖酵解产生大量乳酸，可诱导巨噬细胞中RIG-I蛋白K852位点的乳酸化，抑制NF-κB信号，促进巨噬细胞向M2表型极化，形成免疫抑制微环境，助力CRC肝转移。
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  促进CRC免疫逃逸：乳酸化通过多途径帮助CRC细胞躲避免疫攻击。在肿瘤相关巨噬细胞中，乳酸通过诱导H3K18la上调METTL3表达，而METTL3自身的K281和K345位点乳酸化又增强其m⁶A甲基转移酶活性，进而激活JAK1/STAT3通路，上调PD-L1和精氨酸酶1（ARG1）的表达，导致CD8⁺T细胞功能耗竭。此外，乙酰转移酶GCN5可直接催化PD-L1蛋白的乳酸化，阻碍其溶酶体降解途径，从而显著增加肿瘤细胞表面PD-L1的丰度和稳定性。
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  重塑TME基质细胞：乳酸化信号同样重塑肿瘤微环境中的基质细胞。肿瘤源性乳酸可诱导成纤维细胞中的H3K18la，激活促纤维化基因，驱动其向促肿瘤的肌成纤维CAF（myCAF）表型转化。在血管内皮细胞中，p300/CBP催化YY1的K183乳酸化，增强其与FGF2启动子的结合，促进血管生成，为CRC血行转移提供便利。
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  促进CRC细胞化疗耐药：乳酸化通过调控DNA修复、代谢重编程和铁死亡，介导CRC的化疗抵抗。p300/CBP催化DNA修复关键蛋白MRE11的K673位点乳酸化，显著增强其与DNA的结合亲和力，加速同源重组（HR）修复过程，导致细胞对铂类药物或PARP抑制剂产生耐药。在代谢层面，SMC4诱导的休眠样状态会上调糖酵解酶，增加乳酸产生和乳酸化，进而增强ABC转运蛋白表达，降低化疗药物敏感性。此外，组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）的K412位点自身乳酸化会使其功能失活，从而抑制铁死亡，赋予CRC细胞对铁死亡诱导剂（FINs）和化疗药物的抵抗。

靶向乳酸化治疗CRC的临床前景

针对乳酸化的治疗策略主要围绕抑制乳酸产生/转运、调节乳酸化酶活性以及开发合理的联合疗法展开。

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  靶向乳酸代谢来源与转运：直接抑制乳酸生成酶LDHA（如抑制剂GNE-140）或阻断其转运蛋白MCT1/4（如抑制剂AZD3965），可降低全局乳酸化水平，破坏肿瘤代谢耦合并改善免疫微环境。
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  调节乳酸化酶活性：靶向“书写者”（如p300/CBP抑制剂C646， KAT8抑制剂MG149）和“擦除者”（如去乙酰化酶抑制剂SAHA）是重要的干预方向。尽管部分HDAC抑制剂已进入临床，但开发选择性更高的乳酸化调节剂以避免脱靶毒性是未来的关键。
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  联合免疫治疗策略：鉴于乳酸化与免疫逃逸的紧密关联，联合疗法前景广阔。例如，PD-1阻断剂联合LDH抑制剂可显著增强抗肿瘤活性。靶向H3K18la驱动的RUBCNL可以逆转缺氧诱导的抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）耐药。

总之，乳酸化在CRC中扮演着连接代谢与表观遗传的核心枢纽角色。深入理解其组织特异性机制，并开发下一代位点特异性靶向策略，将为克服CRC治疗抵抗、实现精准医疗提供坚实的理论依据和新的干预思路。