健康受试者皮下注射高浓度甘特珠单抗：一次性注射器与自动注射器的生物等效性随机对照研究

《Clinical Pharmacology in Drug Development》：Bioequivalence Between a Gantenerumab Disposable Syringe and an Autoinjector: A Randomized Controlled Trial in Healthy Volunteers

本研究表明，通过一次性注射器（DS）或自动注射器（AI）皮下注射高浓度甘特珠单抗（gantenerumab），其药代动力学、免疫原性和安全性相当。研究明确证实了两种给药装置的生物等效性（BE），为阿尔茨海默病（AD）等治疗中实现便捷的家庭给药提供了关键的设备基础数据。

　　

背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是脑内β-淀粉样蛋白（amyloid beta）斑块积累，导致认知功能下降和记忆丧失。甘特珠单抗是一种靶向β-淀粉样蛋白斑块的单克隆抗体，旨在减少斑块积累以延缓疾病进展。其关键的III期GRADUATE I和II研究在2022年公布，未能达到延缓临床衰退的主要终点，因此甘特珠单抗的开发已被终止。尽管如此，其开发过程中积累的数据对未来的药物递送技术发展仍有指导意义。

在III期临床项目中，甘特珠单抗通过一次性注射器手动给药。为了进一步简化给药过程，并可能实现由护理人员在早期AD患者家中进行给药，研究人员同步开发了自动注射器。考虑到全球AD病例预计到205年将增至1.53亿，这种便捷的给药方式尤为重要。

方法

这是一项在健康男性和女性受试者中进行的随机、开放标签、单剂量、平行组研究，旨在评估通过新型自动注射器皮下注射高浓度甘特珠单抗，与III期试验中使用的一次性注射器相比的药代动力学和安全性。由于甘特珠单抗与内源性IgG相似，具有约22天的长半衰期，采用交叉设计所需的洗脱期过长（约6个月），因此本研究采用了平行组设计，每名受试者仅使用一种装置（自动注射器或一次性注射器）接受一剂药物。

研究共纳入266名合格受试者，随机分为两组：135名受试者通过自动注射器接受255毫克甘特珠单抗，131名受试者通过一次性注射器接受相同剂量。给药由合格的现场工作人员在受试者腹部的一个下象限进行单次皮下注射。自动注射器的注射针头外露长度约为6.0毫米，注射角度为90度，注射时间小于15秒；一次性注射器的针头外露长度为12.2毫米，注射角度为45度，注射时间约为10秒。

药代动力学评估

研究通过密集采集血样（从给药前至给药后90天）来评估药代动力学参数，包括最大血药浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、从零时间外推至无穷大的血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-inf）和至最后可定量浓度的血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-last）等。生物等效性的判断标准是自动注射器与一次性注射器相比，上述主要药代动力学参数的几何最小二乘均值比的90%置信区间在0.80-1.25的范围内。

药物制剂与装置特性

研究使用的制剂是一种用于皮下注射的无菌、不含防腐剂的溶液。用于一次性注射器的制剂活性物质浓度为150毫克/毫升。用于自动注射器的制剂在生产过程中添加了10毫摩尔的蛋氨酸，以防止在聚合物注射器中潜在的药物氧化，这导致其活性物质浓度略微稀释至144毫克/毫升，并通过增加注射体积（自动注射器为1.77毫升，一次性注射器为1.7毫升）进行补偿。

结果

药代动力学结果

甘特珠单抗通过两种装置给药后，药代动力学参数具有一致性。给药后，首次可量化的血浆浓度出现在1小时，吸收缓慢。通过自动注射器和一次性注射器给药的甘特珠单抗平均峰值浓度和全身暴露量相似。中位达峰时间在自动注射器组为120小时，一次性注射器组为122小时。

最关键的是，生物等效性评估显示，自动注射器与一次性注射器相比，C_max、AUC_0-inf和AUC_0-last的几何最小二乘均值比（90%置信区间）分别为1.078（1.006, 1.155）、1.053（0.986, 1.124）和1.054（0.992, 1.121）。所有这些置信区间都完全落在0.80-1.25的生物等效性界限内，从而证明了自动注射器与一次性注射器在药代动力学上是生物等效的。此外，半衰期、表观清除率和表观分布容积等次要药代动力学参数在两组间也相似。

免疫原性与安全性结果

研究期间未出现任何治疗引发的抗药物抗体，表明甘特珠单抗没有引起免疫原性反应。

安全性方面，无死亡报告，也无受试者因治疗中出现的不良事件而中止研究。共报告了189起治疗中出现的不良事件，涉及266名受试者中的134名（50.4%）。最常见的不良事件属于全身性疾病及给药部位各种反应系统器官分类，涉及93名（35.0%）受试者，其中最常见的首选术语是注射部位反应，涉及91名（34.2%）受试者。大多数治疗中出现的不良事件为轻度，被认为与研究药物相关。

具体到注射部位反应，共有145起事件报告于91名（34.2%）受试者。自动注射器组的发生率（40.7%）高于一次性注射器组（27.5%）。研究者认为，这可能是由于自动注射器组的注射体积略大以及制剂成分的微小差异所致。大多数注射部位反应为轻度，并在给药后1天内自行消退，无后遗症。局部疼痛评估显示，两组在给药后即刻疼痛感最强，但在5分钟后迅速减轻。

讨论

本研究证实，通过一次性注射器或自动注射器给予甘特珠单抗，可产生可比拟的药代动力学特征，证明了两者之间的生物等效性。安全性特征总体相当，不良事件通常是轻度且短暂的。

研究结果与其他单克隆抗体的观察结果一致，即当相同制剂（体积不超过约2毫升）在同一部位注射时，手动和自动注射的药代动力学及局部耐受性具有可比性。对于像甘特珠单抗这样的单克隆抗体，其从间质组织缓慢吸收进入体循环的特性决定了其全身暴露量，而非注射条件（如注射时间、角度）。已有的研究表明，注射时间（5秒 vs. 15秒）和注射体积（单次2毫升 vs. 分两次各1毫升）的差异并不会导致药代动力学特征的显著变化。

基于这些证据，作者建议，对于注射体积不超过约2毫升的相同单克隆抗体制剂，是否需要进行专门的手动与自动注射桥接生物等效性研究，应进行个案评估。如果相同的自动注射器平台已与其他单克隆抗体建立了良好的可比性药代动力学和耐受性数据，那么新的单克隆抗体-设备组合产品可以借鉴这些现有数据。当然，为确保新设备的可用性，制造商仍需对新的单克隆抗体-自动注射器组合进行人因工程学研究。

结论

本研究证明，通过自动注射器或一次性注射器给予甘特珠单抗，具有等效的药代动力学特性、无免疫原性，以及可控的安全性特征。对于单克隆抗体，其通过淋巴系统的缓慢吸收速率是驱动整体药代动力学特征的主要因素，而非注射方法。这一发现与其他单克隆抗体的研究结果一致，支持了在同一注射部位，手动与自动注射可以实现生物等效的概念，为未来开发便捷的家庭给药装置提供了重要的科学依据。