亚胺培南耐药革兰氏阴性菌感染治疗新进展：ATM-AVI在中国健康受试者中的药代动力学、安全性与种族间比较研究

《Clinical Pharmacology in Drug Development》：Pharmacokinetics of Aztreonam–Avibactam After Single- and Multiple-Dose Administration: A Phase 1, Open-Label Study in Healthy Chinese Participants and Ethnic Comparison with Non-Chinese Participants

本研究为首项在中国健康成人中评估氨曲南-阿维巴坦（Aztreonam–Avibactam, ATM-AVI）固定复方制剂单次及多次给药后药代动力学（PK）、安全性与耐受性的1期开放标签研究。其核心发现表明，中国与全球其他地区（Rest-of-World）受试者及患者的ATM-AVI暴露水平（Cmax,ss, AUC24,ss）数值相似，种族与地区作为协变量对清除率（CL）无显著临床影响。该研究结果为EMA已批准的剂量方案适用于中国患者群体提供了关键数据支持，对解决由产金属β-内酰胺酶（MBLs）等多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌引起的感染具有重要临床意义。

　　

方法

本研究是一项单中心、开放标签的1期研究（ClinicalTrials.gov标识号：NCT04973826），旨在评估中国健康受试者单次和多次静脉输注ATM-AVI后氨曲南和阿维巴坦的药代动力学、安全性和耐受性。研究方案遵循《赫尔辛基宣言》和国际协调会议（ICH）《药物临床试验质量管理规范》（GCP）指南。研究包括筛选期（第-28至-2天）、含单次给药期（第1天）和多次给药期（第2至5天）的治疗期，以及随访期（第6至28±7天）。共12名年龄在18至55岁的健康中国成年受试者（8名男性，4名女性）入组并完成研究。

给药方案基于固定3:1的氨曲南-阿维巴坦比例：第1天单次输注氨曲南1500 mg加阿维巴坦500 mg，持续3小时。第2天，首次给药后24小时，给予30分钟负荷剂量（氨曲南500 mg加阿维巴坦167 mg），随后立即给予3小时延展负荷剂量（氨曲南1500 mg加阿维巴坦500 mg）。延展负荷剂量输注结束后3小时，开始给予维持剂量（氨曲南1500 mg加阿维巴坦500 mg，持续3小时输注），并从第2天至第4天每6小时给药一次。

为便于理解给药方案和PK采样点，图1展示了单次给药、负荷/维持剂量以及不同研究日对应采样时间点的示意图。

血浆和尿液PK样本在指定时间点收集，并采用经验证的生物分析方法进行检测。药代动力学参数采用非房室模型分析（NCA）方法计算。安全性通过不良事件（AEs）、生命体征、心电图和实验室检查进行评估。为评估种族差异，本研究采用了两种主要方法：一是将中国受试者与另一项评估严重肾功能不全影响的1期研究（NCT04486625）中肾功能正常的非中国受试者的强化PK数据和NCA结果进行比较；二是进行群体药代动力学（PopPK）分析，该模型整合了所有1-3期研究（包括本项中国1期研究）中中国与非中国受试者的数据，以评估包括种族、地理区域在内的协变量影响，并模拟比较中国地区与非中国地区（世界其他地区）3期患者在稳态下的药物暴露水平。

结果

中国受试者的药代动力学结果

血浆药代动力学

稳态下氨曲南和阿维巴坦的血浆浓度-时间曲线如图2所示。与匹配的非中国健康受试者（n=6，全部为男性，平均体重更高）相比，中国受试者在多次给药后显示出更高的暴露量，但两组个体曲线存在大量重叠。单次给药和稳态时，氨曲南和阿维巴坦的中位达峰浓度（C_max）大约在3小时输注结束时达到。血浆浓度随时间迅速下降。氨曲南的单次给药和稳态平均（±SD）终末半衰期（t_?）均为1.89小时（分别为±0.17和±0.20小时）。阿维巴坦的单次给药（第1天）平均t_?为2.00（±0.35）小时，多次给药（第4天）为4.06（±0.59）小时。观察到的阿维巴坦单次与多次给药后半衰期的差异，可能归因于第1天与第4天终末期选择的不同。多次给药后观察到多相下降，可能导致半衰期延长；而单次给药后部分受试者最后PK采样点低于定量下限，多相下降不明显，这也可能导致阿维巴坦t_?的差异。这一处理方式与公司标准的NCA实践一致，即终末相的点根据最佳对数线性数据选择。

稳态时，氨曲南的给药间隔内药时曲线下面积（AUCτ）为285.2 μg·h/mL，阿维巴坦为44.4 μg·h/mL。稳态时的平均蓄积比接近1，表明ATM-AVI多次给药后药物蓄积极少，这与较短的t_?值相符。

尿液药代动力学

氨曲南在尿液中以原形回收的剂量百分比（%剂量）在第1天和第4天分别为82.4%和85.3%，阿维巴坦分别为114.4%和112.4%。阿维巴坦的肾清除率（CL_r）与总清除率（CL）非常接近。对于氨曲南，计算了每位受试者的CL_r与总CL的比值。第1天平均（±SD）配对比值为0.85（±0.14），第4天为0.92（±0.09）。这些结果表明，在中国健康受试者中，氨曲南的肾清除率略低于总清除率（约85%–92%）。

中国受试者的安全性与耐受性

在接受ATM-AVI单次和多次给药后，总共2/12（16.7%）的健康中国受试者经历了3起全因不良事件。所有不良事件均为轻度。1名受试者出现了两起治疗相关不良事件：丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶升高，两者均为轻度、无症状且可逆；该受试者未出现总胆红素升高，未发现潜在的药物性肝损伤。另1名受试者出现了与治疗无关的咽痛不良事件。未报告严重不良事件、导致停药的不良事件、剂量减少或因不良事件而暂停给药。其他实验室指标、心电图或生命体征未见有临床意义的变化。

种族间比较

为确保全面评估种族敏感性，本研究进行了NCA和PopPK分析。基于1期研究的强化PK曲线和NCA结果对比显示，中国受试者多次给药后的暴露量高于非中国受试者。然而，两组个体血浆浓度-时间曲线存在大量重叠。值得注意的是，非中国受试者年龄更大且体重更高，这些人口统计学差异（而非种族本身）可能是观察到PK差异的原因。

PopPK分析纳入了种族相关协变量，如地理区域（中国 vs. 世界其他地区）和种族（白人、黑人、亚洲人和其他），以评估它们对PK参数的影响。分析表明，这些协变量对清除率或其他关键参数没有显著的临床影响。如表4和图3所示，对中国地区和非中国地区（世界其他地区）3期参与者在稳态下的暴露量（C_max,ss和 AUC_24,ss）的预测值在数值上相似。

总体而言，这些结果表明，中国和非中国人群的氨曲南和阿维巴坦PK特征具有可比性，已批准的剂量方案对两组人群均适用。

讨论

这是首个在中国健康成人中评估ATM-AVI固定复方制剂药代动力学、安全性和耐受性的研究。研究中使用的剂量与关键的3期研究剂量相同。本研究通过NCA报告的中国健康受试者的PK参数，与之前在中国和非中国受试者中进行的头孢他啶-阿维巴坦联合用药研究中阿维巴坦的报告结果基本一致，也与在非中国受试者中进行的氨曲南和阿维巴坦研究结果大体一致。

总体而言，ATM-AVI在中国健康受试者中安全性良好，耐受性佳。一名受试者出现轻度、无症状且可逆的转氨酶升高，这代表了氨曲南单药治疗的预期安全性特征。

关于PopPK分析，氨曲南和阿维巴坦均有文献明确记载的、以肾脏消除为特征且暴露量与肾功能相关的PK特征。体重是PopPK模型中影响氨曲南和阿维巴坦清除率和分布容积的结构性协变量。本研究中，中国受试者稳态总体暴露量略高于另一项1期研究的非中国受试者。然而，中国受试者的个体血浆浓度-时间曲线与非中国受试者有重叠。由于中国受试者的平均体重（61.6 kg）显著低于非中国受试者（98.7 kg），观察到的中国受试者暴露量较高可能归因于体重差异。值得注意的是，上述1期研究中的健康非中国队列在年龄和体重上与一个严重肾功能不全的队列进行了匹配，因为该研究的主要目的是确定严重肾功能不全对ATM-AVI药代动力学的影响。

氨曲南和阿维巴坦在第1天和第4天尿液中原形回收率很高，这与先前研究表明两种药物均主要通过肾脏途径消除的结果一致。阿维巴坦的肾清除率与总清除率非常接近，而氨曲南的肾清除率略低于总清除率，这表明氨曲南主要通过肾脏途径排泄（约80%–85%），而阿维巴坦在中国健康受试者中几乎完全（约100%）通过肾脏排泄。在本研究中，观察到的阿维巴坦尿液排泄量>100%，其原因未知，但可能归因于负荷剂量后接维持剂量的给药方案，或生物分析变异。由于研究遵循相关程序和法规进行，并满足可接受标准，这一意外观察结果被认为不影响整体研究结论。

用于进一步评估种族差异的最终更新的同步PopPK模型整合了来自所有1、2、3期临床研究的可用成人氨曲南和阿维巴坦PK数据。重要的是，PopPK模型整合了本项独立1期研究中的中国健康受试者数据以及参加3期试验的中国患者数据（约28%的3期研究参与者为中国患者），并使用所有其他可用的非中国PK数据，确保了基于综合数据集评估种族敏感性。结果表明，种族（白人、黑人、亚洲人和其他）和地理区域（中国 vs. 世界其他地区）对清除率是无显著影响的协变量。与在中国以外的人群相比，中国参与者的阿维巴坦中央室分布容积（Vc）降低了14.5%；尽管认为无临床意义，该协变量仍保留在模型中，并可能解释在中国受试者中观察到的阿维巴坦暴露量略高的情况。

从氨曲南和阿维巴坦稳态C_max和24小时药时曲线下面积（AUC_24,ss）的预测值来看，在中国研究点与非中国研究点（世界其他地区）的3期参与者之间，稳态暴露量没有明显差异。

总体而言，这项种族敏感性分析表明，中国与非中国成年人群在ATM-AVI给药后的药代动力学暴露量具有可比性。基于这些发现，中国患者群体无需调整ATM-AVI剂量。此外，根据抗菌药物测试领导力和监测项目的数据，ATM-AVI对中国和其他全球监测区域的临床肠杆菌目分离株（包括碳青霉烯类耐药肠杆菌目）的体外活性相似；99.5%的中国肠杆菌目菌株在ATM-AVI最低抑菌浓度（MIC）<8 mg/L时被抑制。基于可用的临床、微生物学、药代动力学和药效学数据，欧洲抗菌药物敏感性试验委员会已确定ATM-AVI对肠杆菌目的易感性折点（MIC）为≤4 mg/L（阿维巴坦以固定浓度4 mg/L测试）。考虑到中国人群与非中国人群之间相似的病原体敏感性分布以及可比的药物暴露水平，为非中国人群选择的ATM-AVI剂量方案和敏感性标准（折点）也可被认为适用于中国人群。

结论

ATM-AVI在中国健康成人中耐受性良好。这些发现，连同通过NCA和PopPK模型分析观察到的中国与非中国参与者非常相似的PK特征，共同支持EMA批准的ATM-AVI剂量方案在中国患者中的使用。